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　　　　　　　主　　　文
一　原告の請求を棄却する。
二　訴訟費用は原告の負担とする。
三　原告のために、本判決の控訴期間の付加期間を三〇日と定める。
　　　　　　　事実及び理由
第一　請求の趣旨
一　被告は、別紙目録一記載の形質転換されているチャイニーズハムスター卵巣細
胞を用いて組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子を製造してはならない。
二　被告は、別紙目録二記載の組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子を製造
し、販売し、販売のために宣伝、広告してはならない。
三　被告は、別紙目録三記載の方法を用いて同目録記載の組換ヒト組織プラスミノ
ーゲン活性化因子を製造し、販売し、販売のために宣伝、広告してはならない。
四　被告は、別紙目録四記載の粉末状注射用製剤を製造し、販売し、販売のために
宣伝、広告してはならない。
五　被告は、その所有する別紙目録一記載の形質転換されているチャイニーズハム
スター卵巣細胞、同目録二記載の組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子及び同
目録四記載の粉末状注射用製剤を廃棄せよ。
第二　事案の概要
一　原告の権利
１　Ａ特許権
　原告は、次の特許権（「Ａ特許権」といい、各発明を一括して「Ａ発明」とい
う。）を有する（争いがない）。
（一）　発明の名称　組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子
（二）　出願日　昭和五八年五月六日（特願昭五八―七九二〇五）
（三）　優先権主張
（１）　一九八二年（昭和五七年）　五月五日
米国特許出願第三七四八六〇号
（２）　一九八二年（昭和五七年）七月一四日
米国特許出願第三九八〇〇三号
（３）　一九八三年（昭和五八年）　四月七日
　米国特許出願第四八三〇五二号
の各アメリカ合衆国特許出願（以下、順次「米国第一出願」、「米国第二出願」、
「米国第三出願」という。）に基づく優先権主張（以下、順次「第一優先権」、
「第二優先権」、「第三優先権」という。）
（四）　出願公告日　昭和六二年四月一五日（特公昭六二―一六九三一）
（五）　登録日　平成三年一月三一日
（六）　特許番号　第一五九九〇八二号
（七）　特許請求の範囲（以下「Ａ特許請求の範囲」という。）
「１　ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する、以下の特性：
１）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する
２）　フィブリン結合能を有する
３）　ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性
化因子に対する抗体に免疫反応を示す
４）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を含
有する
５）　一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る
を有する、ヒト由来の他のタンパクを含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活
性化因子であって、以下の部分的アミノ酸配列を含んでいる活性化因子：
　別紙目録六記載の部分的アミノ酸配列（６９～５２７番）。
２　ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡで形質転換され
たヒト細胞以外の宿主細胞を、該ＤＮＡの発現可能な条件下で培養して、以下の特
性：
１）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する
２）　フィブリン結合能を有する
３）　ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性
化因子に対する抗体に免疫反応を示す
４）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を含
有する
５）　一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る
を有し、以下の部分的アミノ酸配列：
　別紙目録六記載の部分的アミノ酸配列（６９～５２７番）
を含んでいる組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子を産生させ、次いで該組換
ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子を回収することを特徴とする、ヒト由来の他
のタンパクを含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の製造方法。
３　ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する、以下の特性：
１）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する
２）　フィブリン結合能を有する
３）　ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性
化因子に対する抗体に免疫反応を示す
４）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を含
有する
５）　一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る
を有し、以下の部分的アミノ酸配列：
　別紙目録六記載の部分的アミノ酸配列（６９～５２７番）
を含み、ヒト由来の他のタンパクを含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性
化因子の治療上有効量を、薬剤上許容し得るキャリヤーと混合して含有する血栓症
治療剤。」
２　Ｂ発明
　原告は、次の特許出願に係る発明（「Ｂ発明」といい、「Ａ発明」と「Ｂ発明」
をまとめて「本件発明」という。）について特許法（平成五年法律第二六号による
改正前のもの、以下同じ）五二条一項、一〇〇条の仮保護の権利を有する（争いが
ない）。
（一）　発明の名称　ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮ
Ａを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された宿主細胞
（二）　出願日　昭和五八年五月六日（特願昭五八―七九二〇五の分割出願）
（三）　優先権主張
（１）　一九八二年（昭和五七年）　五月五日
米国特許出願第三七四八六〇号
（２）　一九八二年（昭和五七年）七月一四日
米国特許出願第三九八〇〇三号
（３）　一九八三年（昭和五八年）　四月七日
米国特許出願第四八三〇五二号
の各アメリカ合衆国特許出願（以下、前示のとおり順次「米国第一出願」、「米国
第二出願」、「米国第三出願」という。）に基づく優先権主張（以下、前示のとお
り順次「第一優先権」、「第二優先権」、「第三優先権」という。）
（四）　出願公告日　平成元年七月二〇日（特公平一―三四五九六）
（五）　特許請求の範囲（以下「Ｂ特許請求の範囲」という。）
「形質転換された細菌、酵母または哺乳動物細胞中に於いて、下記のアミノ酸配列
１～５２７を有するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡ
を発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された細菌、酵母または哺乳動物細
胞：
　別紙目録六記載のアミノ酸配列（１～５２７番）。」
二　本件発明の明細書の記載内容
１　Ａ発明の明細書
　Ａ発明について特許をすべき旨の査定があった時点の明細書（以下「Ａ特許明細
書」という。）及び図面の記載内容は、特許出願公告公報（甲第一号証、以下「公
報（１）」という。）に掲載の明細書及び図面の記載内容に、昭和六三年一二月一
五日付手続補正書（甲第二号証、特許異議答弁書提出時）及び平成二年七月五日付
手続補正書（甲第一五号証、拒絶査定不服審判請求時）による補正がされたもので
ある。補正箇所は、発明の名称「ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」が「組換
ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」と補正されているほか、別紙特許公報訂正
箇所指摘書の直線で四角に囲った箇所であり、補正の内容は同書の「訂正後」欄に
記載のとおりであり、補正後のＡ特許明細書の第５Ａ～Ｃ図は、別紙目録六記載の
とおりである。
（以上につき甲第一、第二、第一四、第一五、第一九号証）
２　Ｂ発明の明細書
　Ｂ発明について特許出願公告をすべき旨の査定があった時点の明細書及び図面の
記載内容は、特許出願公告公報（甲第六号証、以下「公報（２）」という。）に記
載のとおりである。
三　本件発明の概要
１　Ａ発明
（一）　Ａ特許請求の範囲第一項の発明（以下「第一発明」という。）は、「組換
ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」という物の発明であり、第二頃の発明（以
下「第二発明」という。）は、組換ＤＮＡ技術を用いて「組織ヒト組織プラスミノ
ーゲン活性化因子」を製造する方法の発明であり、第三項の発明（以下「第三発
明」という。）は、「組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」を有効成分とす
る血栓症治療剤という医薬の発明である。
　「組換」とは、組換ＤＮＡ技術を用いて得られるということであり、「ヒト組織
プラスミノーゲン活性化因子」とは、ヒト（人）の持っている組織プラスミノーゲ
ン活性化因子の遺伝子に由来する組織プラスミノーゲン活性化因子であるというこ
とであるから、結局、Ａ発明は、組換ＤＮＡ技術を用いて得られるヒト組織プラス
ミノーゲン活性化因子に関する三つの発明から成る。
（二）　組換ＤＮＡ技術とは、例えば、ヒト細胞の持っているインシュリンやイン
ターフェロンなどの有用物質を効率的に人体外で量産する場合に応用される技術で
あって、遺伝子組換技術ともいい、有用物質生産のための遺伝情報（ＤＮＡ断片）
を組み込んだ発現ベクターを大腸菌や酵母等の宿主細胞に導入して形質転換し、形
質転換宿主細胞を培養して有用物質を発現させ、かくして生産された有用物質を培
養倍地及び宿主細胞から分離回収する技術である（公報（１）５欄６～１７行、乙
第七六号証、弁論の全趣旨）。
（三）　ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子は、「ヒトｔＰＡ」又は「ｔ―Ｐ
Ａ」と略称されるが、これはＴｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖ
ａｔｏｒの略語であり、ヒトの血液中において、プラスミンの前駆体たるプラスミ
ノーゲンに働きかけてプラスミンに変換し、このプラスミンが血栓（血管内で線維
素〔フィブリン〕という難溶性の蛋白質が集まって不溶性の線維素網を作ることに
よって生じる凝血塊）を形成している線維素を溶解して、線維素網を除去すること
によって血栓症を治癒させるという機能（線維素溶解能）を有するプラスミノーゲ
ン活性化因子の一種である（公報（１）３欄３行～４欄１８行、乙第七八号証、弁
論の全趣旨）。
（四）　ｔ―ＰＡは、蛋白質の一種である。蛋白質は二〇種類のα―アミノ酸（ア
ミノ基〔ＮＨ２〕とカルボキシル基〔ＣＯＯＨ〕が同一炭素原子〔Ｃ〕に結合して
いることを共通の構造とするアミノ酸）から構成されている。蛋白質は、α―アミ
ノ酸がペプチド結合（ＮＨ―ＣＯ）によって長く鎖状につながった構造であり、蛋
白質を構成している各アミノ酸部分をアミノ酸残基と呼ぶ。二〇種類のα―アミノ
酸は、それぞれ、三文字記号又は一文字記号の略字（例えばアラニンの場合は「Ａ
ｌａ」、「Ａ」）を用いて表示される。どのような順序で、どのようなアミノ酸残
基がどれ程結合してるか（蛋白質の一次構造）は、各蛋白質ごとに異なるが、蛋白
質のアミノ酸配列は、通常、アミノ末端（ペプチド結合せずにアミノ基が残ってい
る端で、「Ｎ末端」又は「５´末端」と略称される）から始まり、カルボキシル末
端（ペプチド結合せずにカルボキシル基が残っている端で、「Ｃ末端」又は「３´
末端」と略称される）で終わる順序で示され、アミノ酸残基には順次番号が付され
る。
　Ａ特許明細書の第５Ａ～Ｃ図（別紙目録六）には、全長ｔ―ＰＡのｃＤＮＡのヌ
クレオチド（塩基―糖―リン酸と結び付いた単位。核酸の構成単位）の配列が、塩
基の記号（シトシンが「Ｃ」、チミンが「Ｔ」、アデニンが「Ａ」、グアニンが
「Ｇ」）を用いて示されるとともに、上記ヌクレオチド配列（塩基配列）から推定
される産生物のアミノ酸配列が三文字記号を用いて示されている。そして、各アミ
ノ酸残基の三文字記号の下には、それに対応する遺伝情報であるｔ―ＰＡのＤＮＡ
を構成する各コドン（三つの塩基の組合せから成る遺伝暗号の一単位）が示されて
おり、その中に、Ｎ末端がセリン（ＳＥＲ）で始まりＣ末端がプロリン（ＰＲＯ）
で終わる五二七個のアミノ酸残基から成る完全なｔ―ＰＡに対応するヌクレオチド
配列及びそれから推定されるそのアミノ酸配列（以下「本件全長アミノ酸配列」と
いう。）が示されている。また、Ａ特許明細書第１２図には、本件全長アミノ酸配
列から成る全長ｔ―ＰＡの構造概略図が、一文字記号を用いて示されている。した
がって、Ａ特許請求の範囲各項に共通の「以下の部分的アミノ酸配列を含んでい
る」とは、別紙目録六記載のアミノ酸配列のうち、六九番のセリンから五二七番の
プロリンまでの「部分的アミノ酸配列」を含んでいるということである。
（以上につき公報（１）７欄３５～３８行、２１欄２０行～２２欄３３行、３７欄
１３行～３８欄１６行、５４欄１～１２行、６０欄８～１０行、第４図、第１２
図、乙第七七号証、弁論の全趣旨）
（五）　Ａ特許請求の範囲各項に共通の五つの「特性」
（１）　「プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する」（以下「特
性①」という。）
　特性①は、血液中のプラスミノーゲンがプラスミンに変換することを促進するこ
とによって、プラスミンが、血栓を形成している線維素を溶解するのを増強する生
理活性、すなわち生体内の化学変化を円滑にするための触媒作用を行う能力（触媒
能）を有することを意味する（乙第二八、第七八号証、弁論の全趣旨）。
（２）　「フィブリン結合能を有する」（以下「特性②」という。）
　血栓の生じている部位（フィブリン〔線維素〕が沈積している箇所）においては
高濃度で、それ以外の箇所では低濃度であるという生理活性、すなわちフィブリン
に対し高度の親和性（結合能）を有することが、特性②である（乙第二八号証、弁
論の全趣旨）。
（３）　「ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン
活性化因子に対する抗体に免疫反応を示す」（以下「特性③」という。）
　ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞が産生したｔ―ＰＡ（天然ｔ―ＰＡ）をヒ
ト以外の動物に加えると、異物として侵入した天然ｔ―ＰＡを排除しようとして、
生体内に天然ｔ―ＰＡに特異的に結合する抗体が生じる。特性③は、このような抗
体に対して抗原として作用する（特異的に反応を起こす）性質、すなわち天然ｔ―
ＰＡと同様の生理活性を有するということである（弁論の全趣旨）。
（４）　「クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列
を含有する」（以下「特性④」という。）
　クリングル領域は、別紙目録六の第５Ａ～Ｃ図記載の九二番のシステイン（ＣＹ
Ｓ）から一七三番のシステイン（ＣＹＳ）までと、一八〇番のシステイン（ＣＹ
Ｓ）から二六一番のシステイン（ＣＹＳ）までの各八二個のアミノ酸配列から形成
され、ｔ―ＰＡがフィブリンと結合する作用に関与する領域である。
　セリンプロテアーゼ領域は、同図記載の二七六番のイソロイシン（ＩＬＥ）から
五二七番のプロリン（ＰＲＯ）までの二五二個のアミノ酸配列から形成され、ｔ―
ＰＡがプラスミノーゲンをプラスミンに変換する作用に関与する領域である。
　特性④は、このクリングル領域とセリンプロテアーゼ領域を含んでいるというこ
とである。
（以上につき公報（１）８欄７～１１行、９欄１２～１８行、５３欄４２～４４
行、５４欄１３～３８行、第１２図、弁論の全趣旨）。
（５）　「一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る」（以下「特性⑤」とい
う。）
　アミノ酸が長く鎖状につながったｔ―ＰＡの構造（一本鎖）が、環境の条件如何
によっては、別紙目録六の第５Ａ～Ｃ図記載の二七五番のアルギニン（ＡＲＧ）と
二七六番のイソロイシン（ＩＬＥ）との間（公報（１）第１２図に矢印で示された
箇所）の結合が酵素の作用によって切れて二本鎖に分かれることがある（但し、同
図に記載されているように二本鎖に分解開裂してもジスルフィド〔Ｓ―Ｓ〕結合
〔同図記載のＣとＣの間、すなわちシステインとシステインとの間に太線で示され
た箇所〕による架橋により両方の鎖は結合しているから、二つの分子に分かれるわ
けではない。）。したがって、特性⑤は、Ａ発明のｔ―ＰＡには、一本鎖構造又は
二本鎖構造の二つの存在形態があることを意味する（公報（１）８欄４４行～９欄
１２行、５４欄１～１２行、第１２図、弁論の全趣旨）
（六）　「ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する」（以下「条件①」という。）
　これは、第一発明のｔ―ＰＡの産生に使用する宿主細胞はヒト以外の生物の細胞
に限ることを意味する（弁論の全趣旨）。
（七）　「ヒト由来の他のタンパクを含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活
性化因子」（以下「条件②」という。）
　これは、組換ＤＮＡ技術で製造（産生）したｔ―ＰＡであることを意味するとと
もに、ＤＮＡ組換工程において、ｔ―ＰＡの産生に関与するヒトの遺伝情報たるＤ
ＮＡ断片を使用するのみで、宿主細胞はもちろんその余の工程においても、ヒト細
胞以外の細胞・遺伝子を用いて産生されたｔ―ＰＡであるがゆえに、ヒト由来の他
のタンパクを含まないことを意味する（弁論の全趣旨）。
（八）　Ａ特許請求の範囲第２項の「ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコー
ドしているＤＮＡで形質転換されたヒト細胞以外の宿主細胞を、該ＤＮＡの発現可
能な条件下で培養して、……次いで該組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子を
回収することを特徴とする、」
　これは、条件①と同じ意味、すなわち組換ＤＮＡ技術により、ｔ―ＰＡの遺伝情
報を持っているヒトｔ―ＰＡのＤＮＡを導入して形質転換されたヒト以外の宿主細
胞を用いて第一発明のｔ―ＰＡを産生するために必要な基本的な製造工程を明記し
たものである（乙第七六号証、弁論の全趣旨）。
２　Ｂ発明
（一）　Ｂ発明は、「形質転換された細菌、酵母または哺乳動物細胞」という物の
発明であり、Ａ特許請求の範囲第２項の方法に用いられる宿主細胞に相当するが、
ヒト細胞を包含する点で、Ａ特許請求の範囲第２項記載の方法に用いられる宿主細
胞よりも範囲が広い。
（二）　「細胞」は、電子顕微鏡による細胞の構造に関する知見に基づき核を持た
ない「原核細胞」（細菌等）と、細胞内に核膜で隔てられた核を持つ真核細胞とに
分れる。「形質転換された細胞」とは、培養されている細胞の外からＤＮＡを導入
した結果、その細胞が新しい形質を表現するようになり、その性質が子孫に受け継
がれるようになったものをいう。（公報（２）１５欄２～９行、１６欄５～９行、
乙第七六号証、弁論の全趣旨）
（三）　Ｂ発明の「形質転換された細胞」は、「組換え発現ベクター」で「形質転
換された細胞」である。「発現ベクター」とは、細胞内で特定の外来遺伝子を発現
させようとする場合に用いられるベクターであり、発現ベクターは、発現させよう
とする蛋白質をコードしている塩基配列の他、転写の開始を指令する塩基配列や転
写の終了を指令する塩基配列などの遺伝情報を有しており、Ｂ発明ではこれを「組
換え発現ベクター」と称している（公報（２）１４欄８～２３行、弁論の全趣
旨）。
（四）　発現ベクターで形質転換されたＢ発明の形質転換細胞は、「下記アミノ酸
配列１～５２７を有するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤ
ＮＡを発現し得る」発現ベクターを有している。すなわち、その発現ベクターは、
そのＤＮＡ中にｔ―ＰＡのアミノ酸配列に対応する塩基配列と、その転写に必要な
塩基配列とを有している。
　したがって、Ｂ発明の「組換え発現ベクターで形質転換された細胞」は、これを
適当な条件で培養したとき、ｔ―ＰＡをコードしているＤＮＡの転写、翻訳によっ
てｔ―ＰＡを産生する。
（以上につき公報（２）２１欄３６行～２２欄５行、弁論の全趣旨）
四　被告の行為
１　被告は、英国法人ザ・ウェルカム・ファウンデイション・リミテッド（以下
「ウェルカム社」という。）から組換ＤＮＡ技術の導入を受け、業として別紙目録
一記載の細胞（以下「イ号細胞」という。）を培地で培養して同目録三記載の方法
（以下「イ号方法」という。）を用いて同目録二記載の組換組織プラスミノーゲン
活性化因子（以下「イ号物件」という。）を製造し、これを販売すること及び同目
録四記載の血栓症治療用製剤である粉末状注射用製剤（以下「イ号製剤」とい
う。）を製造、販売することを企図して、住友化学工業株式会社の愛媛工場内に動
物細胞大量培養タンクを建設し、組換ＤＮＡ技術を利用するにあたって医薬品等の
品質及び製造上の安全性を確保するために厚生省の定めた指針に基づいて、製造に
利用する設備、装置及びその運営管理方法等（製造計画）が該指針に適合している
ことの確認を厚生大臣に申請し、右申請を審議した厚生省中央薬事審議会は、厚生
大臣に対して、右確認申請に係る製造計画が右指針に適合する旨の答申を行った。
被告が右製造計画において、製造に利用しようとする設備及び装置は右動物細胞大
量培養タンクである。（争いがない）
２　被告は、イ号製剤について次の特許権を有している（乙第一一七号証の１・
２）
（一）　発明の名称　非経口溶液製剤
（二）　出願日　　　　昭和六一年五月二七日（特願昭六一―一二二〇五〇）
（三）　優先権主張
（１）　一九八五年（昭和六〇年）五月二八日
イギリス国特許出願第八五一三三五八号
（２）　一九八五年（昭和六〇年）八月三一日
イギリス国特許出願第八五二一七〇四号
（四）　出願公告日　　昭和六三年七月二九日（特公昭六三―三八三二七）
（五）　登録日　　　　平成二年一二月二七日
（六）　特許番号　　　　　第一五九四七二四号
３　被告は、薬事法に基づき厚生大臣にイ号製剤の製造承認を申請し、平成五年七
月二日付で製造承認を受け、イ号製剤は同日薬事法四九条一項の要指示医薬品に指
定され、被告は、イ号製剤を「ソルクロット」との商品名で販売するとの宣伝広告
をするなどしてその販売体制を整えている（甲第八八号証、弁論の全趣旨）。
五　本件発明のｔ―ＰＡ（以下、特に断らない限り「本件発明のｔ―ＰＡ」とはＡ
発明及びＢ発明のｔ―ＰＡをいう。）のアミノ酸配列とイ号物件のアミノ酸配列の
対比
　イ号物件のアミノ酸配列は、別紙目録五に記載のとおりであり、Ｎ末端から二四
五番目の部位のアミノ酸残基がメチオニン残基である点において、その部位のアミ
ノ酸残基がバリン残基である本件発明のｔ―ＰＡのアミノ酸配列と相違しており、
イ号物件は本件発明におけるアミノ酸配列をそっくりそのままは含んでいない（争
いがない）。
六　原告の請求の概要
　イ号物件、イ号方法及びイ号製剤はＡ発明の技術的範囲に属すること、及び、イ
号細胞はＢ発明の技術的範囲に属し、これを用いて組換ヒト組織プラスミノーゲン
活性化因子を製造することは原告の有するＢ発明の仮保護の権利の侵害を構成する
ことを理由に、Ａ特許権及びＢ発明についての仮保護の権利に基づき、その侵害の
停止又は予防（イ号細胞を用いた組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の製
造、イ号物件の製造、販売、イ号方法を用いたイ号物件の製造、販売及びイ号製剤
の製造、販売の停止）、侵害の予防に必要な行為（右各販売のための宣伝、広告、
並びにイ号細胞、イ号物件及びイ号製剤の廃棄）を請求。
七　主な争点
　イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞が本件発明の技術的範囲に属する
か。すなわち、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞はＡ及びＢ特許請求の
範囲の記載文言そのままのアミノ酸配列を有してはいないが、本件発明と実質上同
一若しくは均等であると評価すべきか。
　なお、被告はＡ特許に特許無効の審判を受けるべき事由がある旨主張するが、こ
の点に関する当事者の主張の骨子は、概ね当裁判所が平成三年一〇月三〇日に言渡
した当庁昭和六二年（ワ）第七九五六号事件判決（特許管理別冊判例集平成三年Ⅲ
四九八頁）及び右事件の控訴事件である大阪高等裁判所平成三年（ネ）第二四八五
号事件について同裁判所が平成六年二月二五日に言渡した判決（甲第一〇三号証）
に摘示のとおりであり、当裁判所もＡ特許につき特許無効の審判を受けるべき事由
があると認めることができないものと判断する。
その理由は右各判決における認定説示と概要同一であるから、それらの認定説示を
参照されたい。
第三　主たる争点に関する当事者の主張
【原告の主張】
　本件発明のｔ―ＰＡは、Ａ及びＢ特許請求の範囲の記載文言そのままのアミノ酸
配列を有するものには限定されず、それと実質上同一の物、若しくはその均等物も
本件発明のｔ―ＰＡに該当する。イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は、
何れも本件アミノ酸配列と完全に一致するアミノ酸配列を有しない点を除き、本件
発明の構成要件を悉く具備しているから、本件発明の技術的範囲に属する。その理
由の詳細は次のとおりである。
一　被告のｔ―ＰＡ（メチオニンｔ―ＰＡ）は、本件特許の実施品として原告が米
国において市販し、また日本において本件特許の実施権者である三菱化成株式会社
と協和醗酵工業株式会社が市販しているｔ―ＰＡ（バリンｔ―ＰＡ）と酵素として
同一のものである。
１　メチオニンｔ―ＰＡはバリンｔ―ＰＡとは臨床効果上同効のｔ―ＰＡである。
（一）　臨床比較試験の結果（甲第三四号証、第三五号証）及び【Ｐ１】鑑定書
（甲第六三号証）について
　甲第三四号証（【Ｐ２】ら「急性心筋梗塞に対するＧＭＫ―５２７（ａｌｔｅｐ
ｌａｓｅ：ｒｔ―ＰＡ）の静脈内持続投与の臨床的有用性に関する検討　ウロキナ
ーゼを対照薬とした多施設共同二重盲検比較試験」と題する「医学のあゆみ　ｖｏ
ｌ．１５６Ｎｏ．６　１９９１．２．９」所載の報文）に記載の原告が米国で市販
している本件特許の実施品たるｔ―ＰＡ製剤についての臨床試験報告と、甲第三五
号証（【Ｐ３】ら「急性心筋梗塞に対するＳＭ－９５２７〔ｄｕｔｅｐｌａｓｅ；
ｔ―ＰＡ〕の静脈内投与の臨床的有用性に関する検討―ウロキナーゼを対照とした
多施設二重盲検比較試験―」と題する「臨床評価」一七巻三・四号所載の報文）に
記載の被告のｔ―ＰＡ製剤についての臨床試験報告とには、血栓によって閉塞した
冠動脈が、それぞれのｔ―ＰＡ製剤の投与によりどの程度に血栓が溶解されて動脈
が開通するかという「再開通率」を「ＴＩＭＩ（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ　Ｉｎ
　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）基準」を用いて評価した結果が
記載されているが、それらによれば両ｔ―ＰＡ製剤の示した閉塞冠動脈の「再開通
率」は、左記の表に記載のとおり極めて良く一致しており、このように、血栓によ
って閉塞された血管の「再開通率」が等しいということは、両ｔ―ＰＡの血栓溶解
能（線溶活性）が異ならないことを表わしている。
＜２８３９４－００１＞
　岡崎国立共同研究機構長、東京大学名誉教授【Ｐ１】博士は、その鑑定書（甲第
六三号証）の中で、これら甲第三四号証及び第三五号証その他メチオニンｔ―ＰＡ
とバリンｔ―ＰＡの臨床薬理効果に関する種々の報文に検討を加えた上で、「Ｇｅ
ｎｅｎｔｅｃｈ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡのように、薬剤の効果を直接比
較できない状況では、充分に確立された既存の薬剤を基準としてその効果を比較す
るのは、科学的にも合理的な最善の方法であり、薬剤検定の常道である。上記の論
文『医学のあゆみ』と『臨床評価』を読むと両ｔ―ＰＡの場合、ウロキナーゼがこ
の『充分に確立された既存の薬剤』に当たり、両ｔ―ＰＡの間接的な比較を可能に
している。投与法の細部には差があるとしても、ウロキナーゼがこの二つの試験に
おいてほぼ同じ結果を与えていることを考えると、全体としての効果判定の上で両
試験を比較するのに支障はない。両試験を比較すると、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社のｔ
―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡが臨床効果の上で有意な差があるとは認められない。
医薬の効果を判定する際に、種々のｉｎ　ｖｉｔｒｏの生化学試験が行われるが、
これはあくまで生体内での効果を間接的に推察する為の手段であって、医薬として
の効果を最終的に判断できるのは、臨床試験をおいて他にはない。上述した様に、
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡは、現在実施し得る最善の
比較法において臨床上のその効果に差は認められない。ｉｎ　ｖｉｔｒｏのどの様
なデータも今の所この事実を覆すことはできない。」と述べている。
　被告ｔ―ＰＡの比活性が約五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇあることは、被告ｔ―ＰＡ
を用いて臨床試験をした多数の医療機関の試験成績に関する報文中に記載されてい
る（甲第二六～第二八号証）。また、被告が製造販売しようとしているｔ―ＰＡ製
剤（デュプラーゼ、商品名「ソルクロット」）は、平成五年七月二日に厚生大臣か
ら薬事法に基づく製造承認を受け、かつ薬事法四九条一項の規定に基づいて要指示
医薬品に指定されるとともに、その概要が厚生省から公表されたが、厚生省の右発
表による右「ソルクロット」の概要（甲第八八号証）に従えば、その比活性の値
は、五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇとされている。さらに、被告の右血栓溶解剤たる右
ｔ―ＰＡ製剤は、ウェルカム社からの技術導入によって製造されているのである
が、同社のｔ―ＰＡに関する英国特許出願明細書（甲第八九号証）には、「本ｔ―
ＰＡの比活性は約五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇである」と記載されている。これらの
比活性の値五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇは、原告の米国特許第四七五二六〇三号（甲
第四五号証）のクレーム１に記載されているバリンｔ―ＰＡの比活性の値とも一致
する。Ａ特許明細書及びＢ発明の明細書では比活性について言及していないから、
本件ではその点を特に検討する必要はないのであるが、仮に検討したとしても、以
上に述べたところからすれば、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡとの間に比活性
の差異のないことは明らかというべきである。
（注）比活性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）とは、二五度℃において酵
素のタンパク質一ｍｇ当たり一分間に変換される基質のμｍｏｌ数（甲第九四号
証）。
　ｔ―ＰＡ（ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子）の基本的作用はプラスミノー
ゲンに作用してこれを活性化するということであるが、このように被告ｔ―ＰＡの
作用の強さ（比活性）が、本件発明のｔ―ＰＡと異ならないということは、被告ｔ
―ＰＡが、酵素として、本件発明のｔ―ＰＡと等価であることを如実に示してい
る。したがって、原告のｔ―ＰＡ製剤と被告のｔ―ＰＡ製剤とはその二四五位のア
ミノ酸残基が、前者はバリン残基であり、後者はメチオニン残基であるという差異
があるにも拘らず、その臨床効果が等価であることは動かし難い事実である。
（二）　被告主張に対する反論
　この点に関して、被告は、概要次のとおり主張している。
（１）　生物活性に関する主張（実験報告書（一）〔乙第六三号証の１・２〕、実
験報告書（二）〔乙第六八号証〕及び実験報告書（三）〔乙第六九号証〕）
　メチオニンｔ―ＰＡは、次のとおりバリンｔ―ＰＡと生物活性において差がある
ことが明らかになっている。
①　バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの比活性に関する比較実験を行なった実
験報告書（一）（乙第六三号証の１・２）には、左記の表（単位：ＩＵ／ｍｇ）に
記載のとおり、メチオニンｔ―ＰＡはバリンｔ―ＰＡに比べて比活性が二〇％低い
ことが示されている。
＜２８３９４－００２＞
②　血栓症患者は一般に血液中のＰＡＩ―１濃度が高く、特に、血栓付近のＰＡＩ
―１濃度が高くなっていることが予想される。そこで、ＰＡＩ―１の高濃度下にお
いて、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの一本鎖及び二本鎖のものを用いて、
ｔ―ＰＡの二四五位がバリン残基かメチオニン残基かの相違により生物活性に差異
が生じるか否かについて、トロンボエラストグラフィ（乙第六七号証参照）を用い
て、実験報告書（二）（乙第六八号証）及び実験報告書（三）（乙第六九号証）に
記載の、バリンｔ―ＰＡ又はメチオニンｔ―ＰＡを血漿に添加し、血漿中のフィブ
リノーゲンがフィブリンに変換して形成された血漿塊の溶解時間及び溶解率を測定
して、両ｔ―ＰＡのフィブリン溶解能力を調べる実験を行なった。その結果、ヒト
正常血漿を用いた実験では、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとの間に特段の
差異はなかったが、ヒト高ＰＡＩ―１濃度血漿を用いた実験では、最大振幅から判
定されるフィブリンに与える影響は、両ｔ―ＰＡにおいて殆ど同等であるが、その
場合の血漿塊の溶解時間及び一定時間後における溶解率から判定されるフィブリン
溶解能については、最大で左記の各表に記載の差異がみられた。
（注）　最大振幅（単位ｍｍ）とは、凝固・線溶反応に伴う血漿の反射光の振幅の
変化の最大値であり、血漿塊の固さを表し、ｔ―ＰＡにより分解されなかった血漿
中のフィブリノーゲン濃度の指標となる（乙第六七号証２～３頁）。
＜２８３９４－００３＞
＜２８３９４－００４＞
（２）　被告は、以上の実験結果に基づき、同じ酵素であるｔ―ＰＡにおいても、
活性中心を構成しないアミノ酸残基が一個異なるだけで、その生物活性に差異が見
られる場合があるものと考えられると主張し、その根拠として乙第六四号証（浜松
医科大学教授【Ｐ４】作成の平成四年二月三日付意見書）中の「タンパク質によっ
ては、触媒中心や結合中心を構成していないアミノ酸残基が少し変化しただけで
も、その生物活性に予想外の影響を与えるものがあることが知られており、ｔ―Ｐ
Ａについてもかようなことは充分にありえます。それゆえ、本件のアミノ酸残基の
相違部位である二四五位がたとえ触媒中心や結合中心を構成していないとしても、
ここでの相違が高ＰＡＩ―１濃度下でのｔ―ＰＡの活性に影響を与えたことは不思
議なことではありません。」（４頁）との記載を援用している。
《原告の反論》
　被告作成の実験報告書（二）及び（三）に記載の両ｔ―ＰＡの効果の差は、被告
の主張するように両ｔ―ＰＡのＰＡＩ―１に対する反応性の差に起因するものでは
ない。前記したとおり、医薬の効果を最終的に判断し得る手段は臨床試験であり、
臨床試験においてメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとの間に臨床効果上有意の
差があると認められない以上、実験報告書（二）及び（三）に記載されているよう
なｉｎ　ｖｉｔｒｏの生化学的試験については、原告側で格別批判を加える必要は
ないとも考えられるが、右各実験内容については極めて明らかな問題点の存在を指
摘できるので、以下その点について簡単に説明する。
　実験報告書（二）及び（三）の実験では、実験報告書（一）で用意されたメチオ
ニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡが試料として用いられている。しかるに、その比活
性はメチオニンｔ―ＰＡのそれがバリンｔ―ＰＡのそれに比べて約二〇％低い。
（注）　被告のメチオニンｔ―ＰＡの公表されている、言わば公称の比活性は約五
〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇであって、原告の市販しているバリンｔ―ＰＡの比活性と変
わらない。しかし、被告のこれらの実験においては、バリンｔ―ＰＡより約二〇％
比活性の低いメチオニンｔ―ＰＡが実験報告書（一）記載の実験で用意され、それ
が実験に用いられている。
　しかるに、実験報告書（二）の実験では、一定の高濃度のＰＡＩ―１を含む二組
のヒト血漿中に、各々同一の線溶活性（ＩＵ／ｍｌ）としたメチオニンｔ―ＰＡと
バリンｔ―ＰＡを加えて、血漿中に形成された各血漿塊の溶解時間及び溶解率が測
定されている。また、実験報告書（三）の実験でも、予めヒト血漿を用いて血漿塊
を作製し、一定の高濃度のＰＡＩ―１を含む二組のヒト血漿中に血漿塊を浮遊さ
せ、各々同一の線溶活性（ＩＵ／ｍｌ）にしたメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―Ｐ
Ａが加えられ、一定時間経過後の各々の血漿塊の溶解率が測定されている。右の場
合そもそもメチオニンｔ―ＰＡはバリンｔ―ＰＡに比べて比活性が約二〇％低いの
であるから、両者の線溶活性を同一にするためには、メチオニンｔ―ＰＡはバリン
ｔ―ＰＡに比べてタンパク濃度（ｍｇ／ｍｌ）にして約二〇％多く加えられなけれ
ばならない。一方、ＰＡＩ―１は、ｔ―ＰＡの一分子に対して一分子が結合して、
ｔ―ＰＡの活性を阻害するのであるから、同一の高濃度の二組のＰＡＩ―１を含む
血漿中に各々同一の線溶活性としたメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとを加え
るとすれば、ＰＡＩ―１と結合して、系中にて、活性を失うメチオニンｔ―ＰＡと
バリンｔ―ＰＡは等モルであるから、残存する線溶活性の大きさは、メチオニンｔ
―ＰＡの場合の方がバリンｔ―ＰＡの場合よりも大きいのは当然である。そうすれ
ば、そのような系においてｔ―ＰＡの血漿溶解能を測定した場合、メチオニンｔ―
ＰＡを用いた場合の方がバリンｔ―ＰＡを用いた場合よりも血漿塊溶解率が高くな
るのは当然の結果である。かかる事実を説明したのが、甲第四九号証（三菱化成株
式会社総合研究所第二部門医薬研究所所属【Ｐ５】作成の「住友実験報告書（二）
に対する意見書」）であり、同意見書の末尾には、「彼らが述べているＭｅｔ－ｔ
ＰＡとＶａｌ－ｔＰＡの生物学的差とは、単に比活性の違いに起因する現象として
説明できるものであり、Ｍｅｔ－ｔＰＡとＶａｌ－ｔＰＡのＰＡＩ―１に対する反
応性の差に起因するものではないと思われる。」（３頁）と記載されている。かよ
うに、実験報告書（二）及び実験報告書（三）で得られた実験結果は、両ｔ―ＰＡ
の生物活性の差を示すものではない。
　被告主張が正しいとすれば、甲第三四号証及び第三五号証に記載の各臨床試験の
施された患者は全て血栓症患者であるから、その血液中、特に、患部におけるＰＡ
Ｉ―１濃度は健常人に比して遥かに高い筈である。そして、ＰＡＩ―１濃度の高い
場合における血栓溶解能は、メチオニンｔ―ＰＡがバリンｔ―ＰＡに比べて遥かに
大きいとすれば、それらの各々を投与した結果認められる血管の再開通率は、メチ
オニンｔ―ＰＡの投与された患者の場合の方が、バリンｔ―ＰＡの投与された患者
の場合に比して遥かに大きくなければならない。しかるに、事実はこれと異なり、
両ｔ―ＰＡの示した再開通率には差が認められないのみならず、むしろ一致してい
るのである。
　これに対し、前掲乙第六四号証の作成者である【Ｐ４】教授は、その証人調にお
いて、甲第三四号証及び第三五号証を示されて、「ここに示されたような少数の例
では、実際にどちらが有効かということを判定することは非常に難しいと私は思い
ます。それから、もう一つ、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの優劣を決める
ためには、両方を、同時に、同じ背景の患者、男女差、年齢、その他を一定にさせ
て、どちらが有効かということを調べて、初めて結果が出ることでありまして、そ
うでない限りにおいては、これを判定することは非常に難しいと私は考えておりま
す。」（平成四年一一月二四日の同証人調書八丁表）、「より症例の数を多くする
ということと同時に、一対一の比較をしない限りは、優劣というのは判定できない
というふうに考えます。」（同八丁表～裏）と証言している（同教授のこのような
見解は、同教授監修の「ｔ―ＰＡに関する技術説明書」〔乙第七八号証〕の１７頁
にも、「①原告の提出した証拠における臨床試験の症例数はそれほど多いものでは
ない、……②通常、二つの薬剤の比較を行う場合には直接的な比較が必要とな
る。」と要約されている。）。しかし、ｔ―ＰＡのような血栓溶解剤の臨床試験
は、薬剤の効果が非可逆的であるため、同一患者での効果の対比は不可能である。
　さらに、被告は、乙第八三号証（帝京大学医学部第三内科学教授【Ｐ６】外一名
作成の平成五年七月五日付意見書）を提出して、「一般に、二つの薬剤の効果の差
異を臨床試験によって調べるためには、薬剤以外の要因が臨床上の効果に影響を与
えないようにしなければならない。臨床上の効果に影響を与える要因としては、例
えば、患者群の背景（性、年齢、既往症、発症から薬剤の投与までの時間等）、薬
剤の用量、用法などの違いが考えられる。また、効果の判定法が異なれば当然に結
果にも影響が出るであろうし、加えて、二つの薬剤の試験期間に時間的なズレがあ
れば、それも結果にどのような影響がでるか予測がつかない。したがって、異なっ
た臨床試験について、文献上で間接的な比較を行なうことは、これらの臨床結果に
影響を与える要因を無視して、無理やり比較することになるから、医学統計学上無
意味である。現在、新しい化合物が医薬品として認可されるためには、
既存の対照薬との比較試験によって同等以上の効果がその新しい化合物に存在する
ことが条件となっているが、この比較試験は、間接的な方法ではなく、直接的な同
時比較実験を行なわなければならないとされている。このように、直接的な同時比
較実験でなければ、臨床上の効果を科学的に判定できないというのが臨床医学上常
識である。」（乙第八三号証２～３頁）と反論している。
　しかし、この点については、甲第六三号証の作成者たる【Ｐ１】名誉教授自らが
その反駁を記載した意見書（甲第七九号証）が委曲を尽くしているものといわなけ
ればならない。すなわち、これを簡単に言えば、乙第八三号証の作成者らも被告
も、【Ｐ１】名誉教授や原告とは異なり、原告のｔ―ＰＡ製剤と被告のｔ―ＰＡ製
剤の双方を入手し得る立場にあるのであるから、この二つの製剤を入手して臨床比
較試験を実施すれば、理屈抜きに両者の臨床比較試験の結果を対比することが極め
て容易に可能であるにも拘らず、殊更にこれを避け、種々の理屈を述べるに留って
いるということである。甲第三五号証（臨床評価一七巻三・四号）には乙第八三号
証の作成者の一人である【Ｐ７】小倉記念病院主任部長が加わって被告のｔ―ＰＡ
製剤の臨床比較試験が行われたことが報告されている。また、同人は、甲第三四号
証（本件特許の実施品たる「アルテプラーゼ」の臨床試験に関する報文）にも第Ⅲ
相試験の治験協力者として名を連ねている（四三一頁）。このように、乙第八三号
証の作成者らは、被告のｔ―ＰＡ製剤も原告のｔ―ＰＡ製剤も入手し得る立場にあ
り（原告の実施品たるｔ―ＰＡ製剤は既に実施権者たる三菱化成株式会社及び協和
醗酵工業株式会社から市販され市場で入手可能の状態となっているが、被告のｔ―
ＰＡ製剤は未だ市販されていないから入手不能である。）、容易に両ｔ―ＰＡにつ
いて臨床比較試験を行い、その結果を入手し得る立場にあるにも拘らず、かかる試
験を行うことを故意に避けているとわなければならない。
（２）　両ｔ―ＰＡ分子の立体構造に関する主張（実験報告書（四）〔乙第七九号
証〕）について
　被告は、メチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとの間に生理活性の差が存在する
ことを前提として、分子動力学法に基づくコンピューター・シミュレイションを用
いて、両ｔ―ＰＡの立体構造の比較実験を行なったとして、実験報告書（四）「バ
リンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の動的な立体構造比較」（乙第
七九号証）を提出援用しており、右実験報告書（四）には、「図１に示すように、
両者の動的な立体構造には明らかな違いがみられる。」（６頁）、「この違いを定
量的に見るために、バリン残基からメチオニン残基に変わった二四五位に立体的に
近い四〇残基について、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのあいだの動的な立
体構造の違いを、両者の各残基ごとのα炭素の位置の違いで表してグラフにしたも
のを図２に示す。」（７頁）、「図２……に示すように、バリンｔ―ＰＡとメチオ
ニンｔ―ＰＡにおける明らかに１●を超える大きな動的立体構造の違いが、両者に
おける周囲の水分子との水素結合との出来やすさの違いなどのような立体構造上意
味のある違いをもたらし、ひいてはバリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのあいだ
に存在する生理活性をはじめとする種々の性質の違いをもたらしたと考えられ
る。」（１１頁）と記載されている。
　しかし、前記したようにメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとの間には臨床効
果上の有意な差異が認められないのであり、そのことは同時に両ｔ―ＰＡの間に立
体構造にも生理活性の差をもたらすような違いがないことを意味している。また、
その点を暫く措くとしても、実験報告書（四）（乙第七九号証）に対しては、東京
大学名誉教授【Ｐ８】博士が三菱化成株式会社総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士
と共に作成した平成五年二月五日付の「乙第七九号証　実験報告書（四）に対する
意見書」（甲第六四号証）において詳細な批判が展開されているので、それに従っ
て被告の主張に反論を加えると、次のとおりである。
①　実験による蛋白質の構造決定は、Ｘ線結晶構造解析については一九六〇年以
来、核磁気共鳴スペクトル分析については一九八七年以来、何れも確立されてい
て、その結果の信頼性の高さは広く認識され承認されている。これに対して、“計
算機実験”の現在の水準は、実験結果に近似度の高い種々の計算法を開発し、その
信頼性を検証して行く過程にある。したがって、分子動力学計算の信頼性検証は、
実測の実験結果を再現できるか否かの検証であって、現在の唯一の方法は、計算の
結果から得られた構造が、Ｘ線結晶構造解析又は核磁気共鳴スペクトル分析によっ
て得られた構造とどの程度一致するかによって判断することである。それゆえ、バ
リンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの構造の異同を証明する直接の信頼性のある方
法は、Ｘ線結晶構造解析又は核磁気共鳴スペクトル分析によって両ｔ―ＰＡの構造
を決定し、それらを比較することである。
②　Ｘ線結晶構造解析によって得られるｔ―ＰＡの分子構造は分子模型に結論され
るので、どうしても静止した構造と誤解されやすいが、実際にはｔ―ＰＡ分子は熱
運動の揺らぎ（甲第七〇号証参照）を含んだ動的立体構造を示している。また、Ｘ
線結晶構造解析によって得られる構造は、水溶液中の構造と異ならないことが知ら
れているし、更に又、Ｘ線結晶構造解析の測定温度は二〇度℃であるが、三七度℃
との間のエネルギー差は僅かであって、温度差による違いは極めて小さく、甲第六
四号証において、【Ｐ８】博士らは、「分子動力学法で求められたバリン型とメチ
オニン型の構造の差は別途作成された分子動力学計算検討報告書（甲第七一号証）
を参照すると、Ｘ線結晶構造解析、核磁気共鳴スペクトル分析で観測される蛋白質
の動的ゆらぎの範囲内にある。」（甲第六四号証１４頁）、「バリンとメチオニン
は物理化学的性質が似ていて、天然の蛋白質で置換される頻度も高く、置換によっ
て蛋白質の安定性と機能とが損なわれない場合が多いことはよく知られている。」
（同１４～１５頁）、「二四五番のバリンの位置はｔ―ＰＡの活性部位、阻害剤結
合部位、基質結合部位のような機能に重要な部位ではなく、メチオニンへの置換が
大きな影響をもつ可能性は極めて低い部位である。これらを考え合わせると、
メチオニン型ｔ―ＰＡについてバリン型ｔ―ＰＡと明確に異なる機能上の差異が実
測されない限り、両蛋白質は構造も機能も類似していると結論することが科学的判
断と考える。」（同１５頁）と述べている。
　このように、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造には有意な差が認
められず、両者の差異はｔ―ＰＡ分子を構成する原子の熱運動の揺らぎの範囲内に
あるものとみなければならない。そして、その事実をさらに明確に示したのが、甲
第七一号証（三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の
平成五年四月一二日付「分子動力学計算検討報告書」）である。同博士は、被告の
実験報告書（四）（乙第七九号証）の分子動力学計算によって得られた結果が種々
の仮定を設けた上での計算結果であるため、その信頼性に欠けることを考慮し、被
告の実験報告書（四）よりもさらに正確に分子動力学計算を行い、バリンｔ―ＰＡ
とメチオニンｔ―ＰＡとの動的な立体構造を比較している。その結果結局、同博士
は、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に変換された被告ｔ
―ＰＡの周辺残基のα炭素間の距離の差は、Ｘ線構造解析や核磁気共鳴スペクトル
分析で観測される構造の熱運動の揺らぎの範囲内にある旨結論づけている（１７
頁）。
（３）　反応速度に関する主張（乙第八〇号証〔実験報告書（五）〕）について
　乙第八〇号証（浜松医科大学第二生理学教室【Ｐ１０】助教授作成の平成四年一
一月二〇日付実験報告書（五））には、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとの
ＰＡＩ―１による阻害反応を反応速度論的に解析して、前者は後者より速い速度で
阻害される旨記載されている。
　しかし、この報告書に対しては、その実験内容を詳細に批判する必要はない。何
故ならば、この報告書においては、「ｔ―ＰＡとＰＡＩ―１の二次反応速度定数
（Ｋｉ）を以下の式に従って求めることができる。」（１頁）として、２頁の冒頭
に「式１」を示し、この「式１」を用いて表１（３頁）に記載の二次反応速度定数
を求め、これを用いて図２を作成しているが、右「式１」は、ＰＡＩ―１が大過剰
の場合に適用されるべき式であって、ＰＡＩ―１とｔ―ＰＡの濃度がほぼ等しい場
合に適用されるべき式ではない。しかるに、実験報告書（五）によれば、「ＰＡＩ
―１は最終濃度（〔Ｉ〕）１０ｎＭで、ｔ―ＰＡは最終濃度三三七・五ＩＵ／ｍｌ
（約１０ｎＭ）で使用した。」（２頁）と記載し、両者の濃度はほぼ等しいものと
されているから、この実験においては、ＰＡＩ―１が大過剰のときに適用される式
ではなく、ＰＡＩ―１とｔ―ＰＡとの濃度がほぼ等しい場合に適用される式が用い
られなければならなかったのである。すなわち、実験報告書（五）においては、Ｐ
ＡＩ―１とｔ―ＰＡの濃度がほぼ等しい条件で実験を行いながら、ＰＡＩ―１がｔ
―ＰＡに比べて大過剰の場合に適用されるべき式を用いて計算しているのであるか
ら、求められた結論には何の意味もない。
二　メチオニンｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）は、バリンｔ―ＰＡ（本件発明のｔ―Ｐ
Ａ）における二四五位のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置き換え
られたものであるが、右置換はｔ―ＰＡの活性部位とは無関係な位置の一アミノ酸
残基の置換であり、しかも、物理化学的性質の類似したアミノ酸残基の置換であ
る。
１　バリンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）とメチオニンｔ―ＰＡの立
体構造モデル（検甲第四号証）は殆ど同一といってもよいほどに酷似している。
　検甲第三号証は、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基であるバリンｔ―ＰＡに
おける一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリング
ル２の部分）の立体構造モデルであり、検甲第四号証は、二四五位のアミノ酸残基
がメチオニン残基であるメチオニンｔ―ＰＡにおける一七六位のアミノ酸残基から
二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリングル２の部分）の立体構造モデルであ
り、検甲第二号証の１、３、５、７、９は、何れも右バリンｔ―ＰＡの立体構造モ
デル（検甲第三号証）を五方向から撮影したカラー写真であり、検甲第二号証の
２、４、６、８、１０は、何れも右メチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第
四号証）を五方向から撮影したカラー写真である。各モデルにおいて、二四五位の
バリン残基とメチオニン残基の側鎖の炭素に結合した水素は緑色に、メチオニン残
基の側鎖の硫黄は黄色にそれぞれ着色されている。甲第四〇号証の１（三菱化成株
式会社総合研究所分析物性研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の「バリン型および
メチオニン型ｔ―ＰＡのクリングル２分子模型の作製」と題する書面）の記載から
も明らかなように、右検甲第三号証のバリンｔ―ＰＡのクリングル２のの部分の立
体構造モデル（分子模型）は、一九九二年一月一四日に発行された“Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ”誌三一巻一号二七〇～二七九頁に掲載された、原告会社の技術者等
の著した“Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｋｒｉｎｇｌｅ
　２　Ｄｏｍａｉｎ　ｏｆＴｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａ
ｔｏｒ　ａｔ　２．４－●　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍ
ｉｎｏｇｅｎ　ＡｃｔｉｖａｔｏｒのＫｒｉｎｇｌｅ２領域の２．４－●分解能で
の結晶構造）と題する報文（甲第四〇号証の２）、右報文記載の実験の結果及び原
告会社の技術者達が所有しているバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分のＸ線構造
分析の結果得られた空間座標に基づいて作成されたものであるから、それが極めて
精密であり正確なものであることは言うまでもない。また、メチオニンｔ―ＰＡの
クリングル２の部分の立体構造のモデル（分子模型）は、甲第四〇号証の１に記載
のようにバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の分子模型から一定の推定によって
作製されている。そこで、バリンｔ―ＰＡのクリングル２の立体構造モデルとメチ
オニンｔ―ＰＡのクリングル２の立体構造モデルとを対比すると、
①　両者の立体構造は殆ど同一と言ってもよいほどに酷似している。
②　二四五位のバリン残基もメチオニン残基も、各々ｔ―ＰＡの球状分子の内部の
奥まった部位、すなわち、疎水領域に包み込まれており、分子表面には露出してい
ない。
③　置換されたメチオニン残基は、周囲の各原子の位置に影響を与えることなくメ
チオニン側鎖の中に安定位置を得ている。
④　これは米国特許侵害訴訟における「（メチオニン残基は）蛋白の疎水性領域内
に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」し、「ｔ―ＰＡ
の内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している」の
で、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった」との【Ｐ１１】証人の
証言（甲第二〇号証）が決して誤りでなかったことを示している。
　蛋白質中のあるアミノ酸残基が変化しても、変化したアミノ酸残基がもとの正常
のアミノ酸残基に近似のアミノ酸残基であって、かつ、それが蛋白質の活性中心に
なく、また、立体構造に影響を与えないような「重要でない場所」で生起している
場合には、該蛋白質の生物活性には変化を生じない。本件の場合におけるｔ―ＰＡ
のアミノ酸配列の二四五位がｔ―ＰＡの生物機能を発揮するために必須の構成部分
にはなく、またメチオニンはバリンに極めて近似のアミノ酸である。原告が検甲第
四号証（メチオニンｔ―ＰＡの立体構造のモデル）を検甲第三号証（バリンｔ―Ｐ
Ａの立体構造のモデル）と共に提出したのは、検甲第三号証の立体構造中の二四五
位のバリン残基の位置には、その全体の立体構造を変化させることなしにメチオニ
ン残基が位置し得るということを視覚的に明瞭にするためであって、それ以上のも
のではない。本件特許請求の範囲には、そのｔ―ＰＡが如何なる立体構造をとるべ
きかについては何ら規定されていないからである。被告は、乙第九四号証（バリン
ｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書）を提出してバリン
ｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとの立体構造の差異の有無を論じ、原告の提出した
メチオニンｔ―ＰＡの分子模型（検甲第四号証）の構造は、メチオニン側鎖以外の
原子位置に変更を与えずに分子力場計算プログラムＤＩＳＣＯＶＥＲによる計算を
一部に用いた構造にすぎず、実際のメチオニンｔ―ＰＡ（クリングル２）の構造を
反映しているものとはいえない旨主張する。しかしながら、被告の右主張は、乙第
九四号証の内容を祖述したものであって、これに対しては、三菱化成株式会社三菱
化成総合研究所部長研究員【Ｐ９】作成の平成五年九月二一日付「バリンｔ―ＰＡ
とメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書と題する書面（乙第九四号
証）に対する見解書」（甲第九〇号証）において詳細に反論を加えているとおりで
ある。
２　酵素蛋白質には酵素が生物機能を発揮するために必須の構造部分と、単にその
立体構造を保持するためだけに必要な構造部分があり、ｔ―ＰＡの二四五位のアミ
ノ酸残基の位置は、ｔ―ＰＡ分子の内部の包み込まれたクリングル構造の中にあ
り、ｔ―ＰＡの活性部位、阻害剤結合部位、フィブリン結合部位のようなｔ―ＰＡ
の機能に重要な影響を与える部位ではない。
　甲第六六号証（【Ｐ１２】著「プロテインエンジニアリング」〔株式会社東京化
学同人一九八九年二月一五日第一刷発行〕）は、次のように述べている。「そこで
目をもう少し大きく、地球の歴史の時間にまで広げてみよう。すなわち進化という
過程をタンパク質のアミノ酸配列のレベルで眺めてみることにしよう。いろいろの
生物が共通してもっているタンパク質がたくさんある。例えば今まで何回も登場し
た酸素を運ぶヘモグロビンというタンパク質は、ヒトのほか硬骨魚以上の脊椎動物
ではすべてがもっているタンパク質である。しかしそれらのアミノ酸配列は非常に
よく似てはいるが決して同じではない。進化の過程で同じ生物機能をもったタンパ
ク質のアミノ酸配列は変化してきているのである。これはもちろんそのタンパク質
の遺伝子に進化の過程で突然変異が集積していった結果である。すなわち、進化も
自然界が長い時間をかけて続けてきたプロテインエンジニアリングの結果なのであ
る。具体的な例をシトクロムｃというタンパク質で見てみよう。（中略）図２０に
はいくつかの生物種のシトクロムｃの一次構造を、ヒトのシトクロムｃを基準にし
て、どの部位でアミノ酸置換が起きているかを模式的に示してある。ヒトとサルの
間ではわずかに一つのアミノ酸が変わっているだけである。それがウシ、ニワト
リ、ハエ、酵母とだんだんヒトから分類学上で離れた生物になっていくと、それに
比例してアミノ酸の違いの数が増えていく。我々は、違っているアミノ酸の数か
ら、その生物が何万年前に共通の祖先から分かれて進化したかを計算することがで
きる。ヒトとサルの間でわずか一個のアミノ酸だけしか違わないということは、ヒ
トとサルがごく最近になって共通の祖先から別れたことを意味し、ヒトとウシの間
では十個のアミノ酸変化があるということは、ヒトがサルよりもずっとずっと昔に
ウシと共通の祖先から別れたことを示している。（中略）しかし、ここでは本当の
進化という専門の分野を離れて、進化という過程を自然界のプロテインエンジニア
リングという視点で眺めてみよう。図２０を眺めて気づくことは、シトクロムｃの
ある部分はかなり生物種によって配列が違っているのに、ある部分ではどのシトク
ロムｃでもそのアミノ酸配列が先祖の形のまま保存されているということである。
これはこの部分のアミノ酸配列が突然変異で変わってしまった生物はたとえ生まれ
たとしても歴史の中で生き続けてこられなかったことを意味している。すなわち、
そのような部分はこのシトクロムｃというタンパク質がシトクロムｃとしての生物
機能を発揮するために必須の構造部分であって、この部分のアミノ酸配列は、この
タンパク質が生きた分子であるためには変えてはならない配列なのである。例えば
七〇番から八〇番付近はそれに当たるが、この部分はシトクロムｃオキシダーゼと
相互作用する大切な領域であることが現在知られている。シトクロムｃはヘムタン
パク質であると述べたが、もう一つの保存された配列、一六番から二〇番の部分は
ヘムとの結合部位である。このことは我々がプロテインエンジニアリングを行う場
合も軽率に手を触れてはいけない領域のあることを教えてくれる。しかし他の部分
ではかなり配列が変化しており、一つの機能をもったタンパク質のその機能を損な
わずに、種々のアミノ酸の置換を導入することが可能であることを教えてくれる。
（中略）自然が行ってきた突然変異という技術を人工的に我々が行えるようになっ
たのは、遺伝子工学と呼ばれる組換えＤＮＡの技法を確立したからである。」（４
９～５３頁）
　そして、甲第二〇号証（ウェルカム社におけるｔ―ＰＡの開発部門の責任者であ
った【Ｐ１１】証人の米国特許侵害訴訟における証言記録）中の「（メチオニン残
基は）蛋白の疎水性領域内に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出し
ていない」し、「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群
の一つに位置している」ので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかっ
た」との証言について、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士は、その鑑定書（甲第三
二号証）において、次のように説明している。
（一）　【Ｐ１１】証人が、置換されたメチオニン残基は、「蛋白の疎水性領域に
埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない。」と証言している
のは、「このメチオニンという疎水性の側鎖を持つアミノ酸は分子表面に存在する
のではなく、疎水性の側鎖を持つアミノ酸の密実につまった分子の内部に存在して
いるということを意味しています。この様な、分子表面に存在しないアミノ酸残基
は抗体産生に関与する細胞と接触することができませんから、抗原決定基にはなり
得ません。『抗体産生を生じさせ得る表面には露出していない』とは、そのことを
いっているのです。」（３頁）。
（二）　また、【Ｐ１１】証言における、置換されたメチオニン残基は、「ｔ―Ｐ
Ａの内部の非常につつみこまれた『クリングル』構造群のひとつに位置してい
る。」とは、「クリングル構造とは、ｔ―ＰＡ分子のある部分のポリペプチド鎖
が、ドーナツ形を形成している構造部分のことを言います。『置換されたメチオニ
ン残基が非常につつみこまれた『クリングル』構造群のひとつに位置している』と
は、そのメチオニン残基が、ドーナツ形の構造のつつみこまれた内側の、従って球
状の分子の内部の奥まった部位にあることを意味しています。」（３頁）と説明し
ている。
（三）　さらに、置換されたメチオニン残基は、「検出可能な範囲での生物活性に
影響を与えなかった。」とは、「置換されたメチオニン残基ということを遺伝子レ
ベルで見れば、これは、二四五位のバリンをコードするＧＴＧがメチオニンをコー
ドするＡＴＧに変わった、即ちＧ（グアニン）↓Ａ（アデニン）という変異を意味
しています。ＧもＡも、いずれもプリン塩基を持ったヌクレオチドであり、この様
なＧからＡ、またはＡからＧへの変異は自然界で最も頻繁に起こっているもので
す。自然界で生起するさまざまな変異の内、生物活性にマイナスの変化を起こすも
のは、進化の課程で排除されて、生物活性に不利な影響を与えない変異だけが生き
残ることになります。置換されたメチオニン残基が『検出可能な範囲での生物活性
に影響を与えなかった』ということは、このＧ↓Ａという変異は、生き残ることが
できる、即ち生物活性に変化を与えない変異であったということを意味していま
す。」（４頁）と説明している。
（四）　さらに、「ｔ―ＰＡはセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域という活
性部位を持っています。しかし、ｔ―ＰＡ分子の全ての部分が生物活性に直接関与
しているのではありません。酵素蛋白質のアミノ酸残基の大部分は活性部位を構成
している各部分を適性な位置に保って、一定の立体構造を保持するという消極的な
役割を果たしているに過ぎません。特に球状構造の内部に存在しているアミノ酸は
主として分子の全体の形を保持しそれによって活性に寄与するアミノ酸残基を空間
的に適性な相互位置に保つという役割を果たしています。先に述べた様に、バリン
からメチオニンへの変化は分子の内部での変化であり、従ってｔ―ＰＡ活性を発現
するための必須部位と考えられているセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域の
活性部位には何ら影響を与えるものではありません。更に、二四五位という位置
は、ｔ―ＰＡの立体構造を固定する役割を果たしているシスチン結合（Ｓ―Ｓ）に
関与している二四六位（二四三位の誤記である。原告注記）のアミノ酸残基（シス
テイン残基）のすぐ隣りに位置しているので、この置換によってｔ―ＰＡ分子の内
部の構造ですら、有意な影響を受けるとは考えられません。
バリンからメチオニンへの変化が『検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなか
った。』のは、このような理由によるもので、当然だと思います。」（４～５頁）
と説明している。
　このように、バリンｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基がバリン残基からメチオ
ニン残基に置き換っても、ｔ―ＰＡの立体構造には変化を生ぜず、メチオニン残基
はバリン残基と同様に疎水性の側鎖を有し、球状分子の内部に包み込まれて存在し
ているので、ｔ―ＰＡの生物活性に有意の影響を与えない。
　また、東京大学名誉教授【Ｐ８】博士及び三菱化成株式会社総合研究所部長研究
員【Ｐ９】博士作成の平成五年二月五日付「乙第七九号証　実験報告書（四）に対
する意見書」（甲第六四号証）では、「ｔ―ＰＡの二四五番バリンの位置は触媒作
用をはたす活性部位四七八番セリンと、プラスミノージエン・アクチベーター・イ
ンヒビター（ＰＡＩ）の結合部位とされる二九六番リジンと二九九番アルギニンと
からは遠い。また二四五番バリン側鎖はフィブリン結合部位二三六番アスパラギン
酸‥二三八番アスパラギン酸、二四二番トリプトファン、二五三番トリプトファン
の側鎖とはβシートで形成される二四一～二五六番ループを挟んだ反対側にある。
二四五番バリンは活性部位にも、阻害剤結合部位にもフィブリン結合部位にも直接
の変化を与えていないことが理解されよう。」（１３～１４頁）と説明されてい
る。
　以上の説明によれば、二四五位のアミノ酸残基の相違が両ｔ―ＰＡの生物活性に
差異をもたらさないことは明白である。
３　メチオニンとバリンとは共に非極性（疎水性）の側鎖を有し、物理化学的性質
のよく似たアミノ酸である。
（一）　蛋白質を構成している二〇種類のアミノ酸は、そのＲ基（側鎖）の性質、
特に極性、すなわち、生物学的ｐＨ（七・〇付近）で水と相互作用をする傾向如何
によって、次の四つの群に分類できる。
（１）　非極性、すなわち疎水性のＲ基を持つもの
（２）　極性ではあるが、電荷を帯びていないＲ基を持つもの
（３）　負電荷を帯びたＲ基を持つもの
（４）　正電荷を帯びたＲ基を持つもの
　バリンｔ―ＰＡにおけるバリン、メチオニンｔ―ＰＡにおけるメチオニンは、共
に非極性のＲ基を持つアミノ酸であり、共に疎水性を示す。一方、ｔ―ＰＡの存在
する生体内は水の存在する系であるから、蛋白質を構成しているアミノ酸残基の中
で、親水性の側鎖は分子表面を形成し、疎水性の側鎖を持つアミノ酸残基は分子の
内側により集まる傾向を示す。そして、バリンもメチオニンも前記のように疎水性
の側鎖を有しているから、分子の内部に存在しているバリン残基がメチオニン残基
に置き換っても、それによって球状分子の構造にさして変化が生じないのはこのた
めである。
（二）　バリンはメチオニンに最も近縁であり、他のアミノ酸に比してメチオニン
との置換を最も起こし易いアミノ酸である。
　二つの遺伝子の塩基配列あるいは蛋白質のアミノ酸配列に類似性が認められると
き、それらの間には「ホモロジー（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」があるという。そして、
コンピュータを補助手段として用いて遺伝子又は蛋白質のホモロジー解析が種々試
みられており、コンピュータによる遺伝子又は蛋白質のホモロジー解析において、
バリンは他の一九種のアミノ酸の中で、メチオニンに最も近縁であり、互換性の高
いアミノ酸とされている。例えば、株式会社東京化学同人一九八六年六月二五日第
一版第一刷発行の「日本生化学会編　続生化学実験講座１　遺伝子研究法Ⅰ　核酸
の化学と分析技術」（甲第七二号証）所収の「２１コンピューターによる遺伝子の
ホモロジー解析」と題する報文において、筆者らはアミノ酸配列の比較に触れて、
「多数の相同なタンパク質配列の解析から、“物理・化学的に性質がよく似たアミ
ノ酸同士は進化の過程で置換を起こしやすい”ということが明らかにされている。
一九〇のアミノ酸の組に対して、置換頻度がすでに定量的に与えられている。アミ
ノ酸の物理・化学的性質をその体積と極性で代表させ、異なるアミノ酸間の性質の
違いの程度を表す“距離”（ｄ）をつくると、この距離と置換頻度との間には明ら
かな相関が認められる。したがって各アミノ酸の組に対して、置換頻度あるいは距
離に基づいて、適当なスコアの値を付与することができる。」（三九〇頁）と述
べ、一九〇のアミノ酸の組のスコア値を図２１・７（三九一頁）に示している。こ
のスコア値は実際の値を一〇倍して示されているが、この数値が高ければ高い程相
同性が高く置換が起こり易いことを表している。この図から、バリンを基準とし
て、これと他の一九種のアミノ酸との組合わせのスコア値を拾ってみると、バリン
とメチオニンの組合せには最高のスコア値たる八二二が与えられている。このよう
に、バリンをメチオニンに置換する場合の相同性は最も高く、メチオニン以外のア
ミノ酸と置換する場合に比して、最も置換を起こし易いことが知られるのである。
　甲第一八号証（特開昭六二―二六二三三号公報）は、被告が技術導入をした英国
ウェルカム社の公開公報であるが、そこでは第１図にメチオニンｔ―ＰＡ（被告ｔ
―ＰＡ）の代表的アミノ酸配列を示し、その比活性は「約五〇〇，〇〇〇ＩＵ／ｍ
ｇ」とするとともに、「二四五番目の位置にメチオニンの代わりにバリンを有する
以外は同一の配列を有」するｔ―ＰＡもその発明に含まれるとしてメチオニンｔ―
ＰＡとバリンｔ―ＰＡとを同効のｔ―ＰＡであるとして記載している。
三　バリンｔ―ＰＡ（本件発明のｔ―ＰＡ）の二四五位のバリン残基がメチオニン
残基に置換されても、米国第一出願当時の技術水準の下において、当業者は、バリ
ンｔ―ＰＡと実質上同一のｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）が得られるであろうと予見す
ることは可能であった。
１　ｔーＰＡのような酵素蛋白質のアミノ酸配列において、その酵素の生理活性を
発揮させるために必須の構造部分と、一部のアミノ酸残基を置換しても、その酵素
の生理活性に影響を与えない部分とが存在することは、米国第一出願当時から当業
者の間で既に知られていた。例えば、株式会社東京化学同人一九七〇年九月五日第
一版第一刷発行の「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証の１～３）には、酵素
の活性中心について、「活性中心を構成しているアミノ酸はタンパク質の一次構造
の上では互いに近接しているとはいえないが、分子が折りたたまれると空間的には
同一場所に集中する。
酵素分子のアミノ酸の大部分は活性中心の各部分を適正な位置に保つという消極的
な役割を果たしている。あとで述べるように、生物学的活性なペプチドは、その活
性を損なうことなしに、ある種の基を付加したり、ある種のアミノ酸を除いたりし
て、化学的に修飾することができる。明らかにこのような分子は必要以上に過剰な
アミノ酸を含んでいるわけである。」（一二六頁）、「タンパク質におけるすべて
のアミノ酸が生物活性に本質的な役割を果たしているならば、生物学的“雑音”と
もいえる遺伝的突然変異はその生物にとって致死的であり、したがって進化などは
ありえないことになる。しかしながら、タンパク質分子に過剰なアミノ酸が多く含
まれていれば、突然変異はこれらのアミノ酸に起こる確率は大いにあるし、その場
合にはその生体またはその種は生きながらえるのである。過剰なアミノ酸のほか、
タンパク質はまた縮重したアミノ酸をもっている。すなわち、それらアミノ酸をよ
く似た他のアミノ酸と置き換えても生物活性は失われないが、それらを取除くと失
活するようなものである。これらのアミノ酸の役割は分子の全体の形を保持し、し
たがって本質的な役割を果たすアミノ酸を空間的に適正な相互位置に保つことにあ
る。」（一二七頁）と記載されている。
２　バリンとメチオニンは、共に非極性（疎水性）の側鎖を持つアミノ酸であり、
タンパク質のアミノ酸配列を構成するものとして共通の性質を有していることが米
国第一出願当時から当業者の間で既に知られていた。例えば、一九七二年に発行さ
れた「ＡＴＬＡＳ　ｏｆ　ＰＲＯＴＥＩＮ　ＳＥＱＵＥＮＣＥ　ａｎｄ　ＳＴＲＵ
ＣＴＵＲＥ　Ｖｏｌｕｍｅ　５」８９～９９頁に掲載された【Ｐ１４】らの「Ａ　
Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　Ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅ
ｉｎｓ」と題する報文（甲第七三号証、第八五号証）には、アミノ酸残基の一部が
置換しても蛋白質の基本的な機能が変化しない中立変異の実例が多数収録されてお
り、ｔ―ＰＡはセリンプロテアーゼの一種であるが、セリンプロテアーゼに属する
エラスターゼ、トリプシン、
キモトリプシンの間で、バリン残基（ｖａｌ）がメチオニン残基（Ｍｅｔ）に変換
していても機能に変化を生じない中立変異の実例が示されている。そして、同報文
では、そのような中立変異の中でもバリン残基（Ｖａｌ）からメチオニン残基（Ｍ
ｅｔ）への変異は最も交換頻度の高いものの一つに挙げられている（甲第七三号証
訳文２頁図９―１１の横軸上に示されている「バリン」欄と縦軸上に示されている
「メチオニン」欄との交点には★記号が付されているが、この★記号は「点突然変
異の許容される比率」が４０以上と最も交換頻度が高い場合であることを示してい
る。）。【Ｐ１４】の開発したこの置換頻度（あるアミノ酸が別のアミノ酸にどの
程度変わりやすいかという頻度）のデータは、現在でも『ホモロジーマトリック
ス』という図形として当業者の間で汎用されている（甲第一〇一号証８９頁、９２
頁参照）。
　また、東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の平成五年九月一〇日付意見書（甲
第八〇号証）によれば、キニン系、血液凝固系に関与する多くのセリンプロテアー
ゼについては一九七〇年代に構造と機能の相関に関する研究が進展しており、セリ
ンプロテアーゼのアミノ酸残基の役割を予測することは可能であった（５頁）。
　さらに、検甲第三号証（本件発明のバリンｔ―ＰＡの立体構造モデル）と検甲第
四号証（被告のメチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデル）に示されるように、ｔ―Ｐ
Ａの二四五位のアミノ酸残基は、球状のｔ―ＰＡ分子の表面には存在せず、その内
部に包み込まれて存在している。この点について、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博
士作成の平成三年一一月一一日付鑑定書（甲第三二号証）では、「酵素蛋白質の多
くは、分子が伸びたり縮んだり折り畳まれたりして球状の密実な立体構造をとって
います。ｔ―ＰＡも球状の立体構造を持つ酵素蛋白質です。ｔ―ＰＡは生体内にお
いて水性の雰囲気下に存在しています。アミノ酸の側鎖には親水性のものと疎水性
のものとがあって、水性の雰囲気下で蛋白質が球状の立体構造をとる場合には、疎
水性の側鎖の部分はできるだけ水に触れまいとして互いに球状構造の内部にもぐり
込み、親水性の側鎖を持つ部分が表面に並んで全体として球状の構造をとることに
なります。こうして内部に疎水性の側鎖を持つ部分が密実に集まった球状蛋白質が
出来上がります。『メチオニン残基は蛋白の疎水性領域に埋没し』とは、このメチ
オニンという疎水性の側鎖を持つアミノ酸は分子表面に存在するのではなく、疎水
性の側鎖を持つアミノ酸の密実につまった分子の内部に存在しているということを
意味しています。この様な、分子表面に存在しないアミノ酸残基は抗体産生に関与
する細胞と接触することができませんから、抗原決定基にはなり得ません。『抗体
産生を生じさせ得る表面には露出していない』とは、そのことをいっているので
す。」（２～３頁）と説明されており、本件発明のｔ―ＰＡにおける二四五位のバ
リン残基（ｖａｌ）も、被告ｔ―ＰＡにおける二四五位のメチオニン残基（Ｍｅ
ｔ）も、疎水性のアミノ酸であるために、球状のｔ―ＰＡ分子の内部に埋没して存
在しており、それらがｔ―ＰＡ分子の機能あるいは挙動に影響を及ぼす位置にある
アミノ酸残基でないことは明らかである。
　これに対し、被告は、一九九〇年発行のザ・ジャーナル・オブ・モレキュラー・
バイオロジー、二一一巻九七五～九八八頁（乙第一一四号証）に掲載された「Ｅｖ
ｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｏｒｅｓ　Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ　
ｉｎ　Ｐｏｉｎｔ　Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｓ　Ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　Ｇｌｏ
ｂｉｎ　Ｔｅｒｔｉａｒｙ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」と題する報文の「水との接触
表面のうち少なくとも九〇％がタンパク質に覆われているもののみを、中心部のア
ミノ酸残基とみなした。それらのアミノ酸残基は、埋没した核のアミノ酸残基とな
っている可能性が高い。」との記載、一九七五年三月に発行されたＮａｔｕｒｅ二
五四巻三〇四～三〇八頁（乙第一一五号証）に掲載された「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ
　ｉｎｖａｒｉａｎｔｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｆｏｌｄｉｎｇ」と題する報文
の「溶媒と接触できるところがアミノ酸残基の接触表面積の五％以下である場合に
は、そのアミノ酸残基は埋没していると定義されている。」との記載、一九七九年
二月に発行されたＮａｔｕｒｅ二七七巻四九一～四九二頁（乙第一一六号証）に掲
載された「Ｓｕｒｆａｃｅ　ａｎｄ　ｉｎｓｉｄｅ　ｖｏｌｕｍｅｓ　ｉｎ　ｇｌ
ｏｂｕｌａｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する報文の「二〇〇一個の埋没残基（２０
●２の接触表面積以下のもの）と三二二〇個の接触残基（２０●２以上のもの）の
サンプル中における二〇個のアミノ酸のモル分配率。」との記載を挙げるととも
に、他方、甲第九〇号証（三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員【Ｐ
９】博士作成の平成五年九月二一日付「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立
体構造比較に関する意見書と題する書面（乙第九四号証）に対する見解書」）５頁
には、メチオニンｔーＰＡのメチオニン残基（Ｍｅｔ）の露出表面積一三・一三●
２は全表面積一一九・六●２の一一％とされているから、乙第一一六号証の定義に
従えば、それは「埋没残基」であるが、乙第一一四号証及び乙第一一五号証の定義
に従えば、メチオニン残基（Ｍｅｔ）はｔ―ＰＡ分子の内部に埋没していないこと
になり、いずれにせよ米国出願当時は勿論現在も、それが分子内部にあるかどうか
は当業者が予測が出来ない旨主張している。
　しかし、右乙第一一四号証の露出表面積の算出方法に従えば、メチオニンｔ―Ｐ
Ａの立体構造モデル（検甲第四号証）におけるメチオニン残基（Ｍｅｔ）の露出表
面積の割合が全表面積の八・一％となることは甲第九七号証（三菱化成株式会社総
合研究所リサーチフェロー【Ｐ９】博士作成の平成五年一二月一七日付「被告準備
書面（１４）の立体構造関係の主張に対する反論書」）５頁に示すとおりである。
したがって、乙第一一四号証の定義に従っても、また乙第一一六号証の定義に従っ
ても、メチオニンｔ―ＰＡのメチオニン残基（Ｍｅｔ）は「埋没残基」にほかなら
ない。なお、被告指摘の乙第一一五号証の三〇六頁のＴａｂｌｅ　２において注記
されている、露出表面積が全表面積の五％以下であればそのアミノ酸残基は分子内
部に埋没しているとするという定義は、決して一般的、普遍的なものではなく、
「この報文に記載の作業を行うための定義（ａ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｄｅｆｉｎｉｔ
ｉｏｎ）」にすぎない（乙第一一五号証三〇七頁右欄４１～４４行）。
　このように、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基がバリン残基（ｖａｌ）であ
れ、メチオニン残基（Ｍｅｔ）であれ、それらは分子の内部に埋没しており、外部
には露出していない。そして、その事実は、被告の主張するような曖昧な事実では
決してなかった。だからこそ、被告製法の開発を担当していたウェルカム社の【Ｐ
１１】証人は、米国の法廷において、「その異なったアミノ酸はｔ―ＰＡの内部の
非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している」（甲第二〇号
証訳文１２頁）と証言したのである。そして、球状のｔ―ＰＡ分子の内部に埋没し
ているこのような部位が活性部位でないことは疑いを容れる余地がない。甲第九九
号証（【Ｐ１６】著「新生化学上巻」、原文は一九八二年発行）には、「酵素の基
質特異性の研究から、基質分子と、基質分子が結合して触媒反応を受けるべき……
触媒部位ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｉｔｅと呼ばれる酵素分子の表面上の特異的領域
との間に相補的な『鍵と鍵穴』の関係があるという概念が生まれるに至った。」
（二四四～二四五頁）と記載されており、酵素の活性は分子の内部につつみこまれ
たところにあるのではなくて、球状分子の表面の鍵穴の部位にあることが明らかに
されており、また、甲第一〇〇号証（一九七〇年発行の【Ｐ１７】著「生化学」）
には、「酵素は触媒作用を持つタンパク質である。すなわち、それは反応の途中に
おいて消費されたり変質されたりすることはなく、反応速度を促進するものであ
る。この触媒作用はタンパク質の表面に一様に分布されているものでなく、活性中
心と呼ばれる或る特定の部位に極在している。」（八〇頁）と記載されており、酵
素の触媒作用を果たす部分は蛋白質の内部にあるのではなくて、その表面のしかも
活性中心と呼ばれる特定の部位にあることが説明されている。
　以上を要するに、バリン残基（ｖａｌ）とメチオニン残基（Ｍｅｔ）とは、分子
の機能を変化せしめることなしに互換性のあることが米国出願当時の技術水準の下
においても当業者の間で広く認識されていたのである。
３　そして、そのような技術水準を考慮し、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士は、
その鑑定書（甲第三二号証）の中で、「置換されたメチオニン残基は上記の様にｔ
―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群のひとつに位置していて、
分子表面には露出しておらず疎水性領域に埋没しているとされていますが、その様
な位置のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置換したとき、得られる
ｔ―ＰＡの活性に影響はないであろうと、一九八二年当時予測することは可能だっ
たでしょうか。」との問に対し、「既に述べた様に、二四五番目のバリン残基は分
子表面に存在するのではなく、分子内部を構成する疎水性領域内に埋没した位置に
あり、しかもｔ―ＰＡの構造を固定する役割を果たしているシスチン結合を構成し
ている二四三位のシステイン残基のすぐ隣りに位置しているので、このバリン残基
を、同じく疎水性アミノ酸であるメチオニン残基で置き換えても、ｔ―ＰＡの分子
の立体構造に変化を与えず、又、その生物活性は変化しないと予想することができ
ます。」（５～６頁）と答えている。したがって、当業者が、ｔ―ＰＡの機能及び
挙動に影響を及ぼさない分子内部に埋没して存在し、しかも機能に影響を及ぼさな
いメチオニン残基（Ｍｅｔ）とバリン残基（ｖａｌ）との置換によって、ｔ―ＰＡ
の作用になんらの変化も生じないと予測することは当然である。
　被告は、乙第二六号証（【Ｐ１８】のＰＣＴ特許出願明細書）を引いて、同明細
書には「疎水性」を示す「ハイドロパシック・インデックス」が記載されている
が、それによるとバリンの疎水性度は四・二であるのに対し、メチオニンの疎水性
度は一・九であって、その差は二・三であるが、同明細書には、「ハイドロパシッ
ク・インデックス」の数値の差が約±１の範囲内にはいるとき「首尾良く置換され
る」と記載されているから、バリンからメチオニンへ「首尾良く置換される」かど
うかは分からない旨主張する。
　しかしながら、被告主張の第一の誤りは、「ハイドロパシック・インデックス」
を「疎水性度」と訳した点である。「Ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ　Ｉｎｄｅｘ」は、
「疎水性度」を意味しない。それは、「疎水性度」と関連はするが、アミノ酸残基
が蛋白質の内部に埋もれている場合と、表面に露出している場合の統計的な比率か
ら算出された係数であって、「ハイドロパシック・インデックス」は「疎水性度」
の値を示すものではない。バリン残基（ｖａｌ）の「ハイドロパシック・インデッ
クス」が四・二であるのに対して、メチオニン残基（Ｍｅｔ）のそれが一・九であ
るというのは、それらの残基の疎水性度を示す値ではない。また、乙第二六号証の
明細書には、「ハイドロパシック・インデックス」の数値の差が約±１の範囲内に
はいるとき「首尾良く置換される」と記載されてはいるが、同明細書が引用してい
る【Ｐ１９】の一九八二年発行のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ一五七巻一〇五頁（甲第九八号証）に掲載された【Ｐ１９】の報文に
もこのことは全く記載も示唆もされていない。そればかりでなく、そもそもかかる
技術常識自体が存在しないのであって、右記載は同明細書の筆者の誤解に基づく記
述というほかない。
４　東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の意見書（甲第八〇号証）には、米国第
一出願当時、既にバリン及びメチオニンの各側鎖の疎水性が定量的に測定されてお
り、極めて近似の値をとることが知られており、両者が蛋白質の立体構造形成の上
で近似の挙動をとることが予測できたこと、さらに一九八二年以前に知られていた
多くの「中立変異（基本的に蛋白質の機能が変化しないアミノ酸残基の置換）」の
諸例の中で、バリン残基↓メチオニン残基の変異は最も頻度の高いものの一つとし
て数えられていたこと、また、バリン残基↓メチオニン残基の変異は安定性にも大
きな違いを与えない例に分類されていたこと、さらに、セリンプロテアーゼについ
ても、バリン残基の箇所のアミノ酸配列がメチオニン残基となっているセリンプロ
テアーゼが既に多く知られていたこと（ｔ―ＰＡもセリンプロテアーゼの一種であ
る。）等を挙げ、「活性中心にないバリン残基をメチオニン残基に置換しても機能
を損なわないであろうという予想」が一九八二年当時可能であったことを明らかに
している。【Ｐ１５】教授の右見解は、【Ｐ１３】東大名誉教授作成の意見書（甲
第三二号証）及び【Ｐ８】東大名誉教授等作成の乙第七九号証実験報告書（四）に
対する意見書（甲第六四号証）の記載と全く揆を一にするものである。
四　アミノ酸配列の限定に関する被告主張に対する反論
　被告は、本件発明の出願経過に照すと、本件発明は、アミノ酸配列の限定要件が
付加されてはじめて特許査定されたものであり、またその限定要件が付加された理
由からみて、本件発明の技術的範囲は、本件アミノ酸配列を有するｔーＰＡだけに
限定され、それと異なるアミノ酸配列を有するｔーＰＡは、本件発明の技術的範囲
には属しない旨主張する。
　しかしながら、本件発明の明細書の発明の詳細な説明には、「本明細書に於い
て、『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子』又は『ヒトｔ―ＰＡ』又は『ｔ―Ｐ
Ａ』は、微生物培養系又は細胞培養系により産生され、プロテアーゼ部分を含み且
つヒト組織に天然に存在する組織プラスミノーゲン活性化因子に対応する生物活性
形態のヒト外因性（組織型）プラスプラスミノーゲン活性化因子を意味する。本発
明により産生されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子タンパクは、決定された
ＤＮＡ遺伝子及び推定アミノ酸の配列決定によって定義されている。各固体毎に天
然のアレル変異体が存在し及び／又は発生することは理解されよう。これらの変異
は、全配列に於ける一個以上のアミノ酸の相違、又は配列中の一個以上のアミノ酸
の欠失、置換、挿入、転位もしくは付加によって示される。更にグリコシル化の位
置及び程度は宿主細胞環境の性質に依存するであろう。
組換ＤＮＡ技術を使用して、例えば、基本となるＤＮＡの特定の部位に突然変異を
誘発することにより、一個又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加又は転位によっ
て種々変性された種々のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子誘導体を製造するこ
とが可能である。本明細書中で特に説明するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子
の一般的特性である必須のクリングル（ｋｒｉｎｇｌｅ）領域とセリンプロテアー
ゼ領域とを維持しているが他の部分は前記の如く変性された誘導体の製造も可能で
ある。ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子中の前記の如きアレル変異及び変性
は、全て本発明の範囲内に包含される。」（公報（１）７欄２８行～８欄１５行、
公報（２）１０欄３２行～１１欄１９行）との記載、及び「更に、ヒト組織プラス
ミノーゲン活性化因子の本質的特徴である活性が実質的に維持されている限り、物
理的及び生物学的に類似した他の近縁のヒト外因性（組織型）プラスミノーゲン活
性化因子も本発明の範囲内に包含される。」（公報（１）８欄１５～１９行、公報
（２）１１欄１９～２３行）との記載がある。一九七六年七月二一日第五刷発行の
【Ｐ２０】著【Ｐ１３】訳「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証の１～３）に
「生物学的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を付加し
たり、ある種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができる。」と説
明されていることからも明らかなように、右の明細書の各記載は、ｔ―ＰＡについ
ても、米国第一、第二出願当時公知なものとなっていたそのような化学的修飾の手
法を適用することによって変異体や誘導体を積極的に製造することが可能であるこ
とを述べたものであって、決して根拠のない単なる着想を記載したものではない。
　被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）の製法は、本件発明の明細書に記載されている方法と
全く同様に、メラノーマ細胞由来のｔ―ＰＡｍＲＮＡを逆転写酵素によって逆転写
してｔ―ＰＡｃＤＮＡを得、これをベクターに組み込んで発現ベクターとし、該発
現ベクターで宿主細胞たるチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を形質転換して形質
転換された宿主細胞を得、次いでこれを培養してｔ―ＰＡを産生せしめているので
あるが、メラノーマ細胞由来のｔ―ＰＡｍＲＮＡを逆転写することによってｃＤＮ
Ａを得るに当たって、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基をコードしているコドン
（ＧＴＧ）が、誤ってＡＴＧと転写されたｔ―ＰＡｃＤＮＡをそのままベクターに
組み込んで発現ベクターとして用いたために、二四五位のアミノ酸残基がバリン残
基ではなくてメチオニン残基に置換したｔ―ＰＡ（メチオニンｔ―ＰＡ）を得てい
るのであって、その製法は、本件発明の明細書に記載されている各発明の目的と全
く同一の目的を解決する手段として開発された製法であり、その手段自体も本件発
明の明細書に記載されているところと何ら異ならない。ただ、その手段を実現する
に際して、クローニングの過程においてクローニングエラーを生じ、塩基配列中の
一つの塩基たるグアニン（Ｇ）がアデニン（Ａ）に替ったｃＤＮＡをそのまま用い
たために二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置換したｔ―ＰＡ（メチオニン
ｔ―ＰＡ）が産生されたのである。この点について、大阪大学細胞生体工学センタ
ー教授【Ｐ２１】博士作成の平成四年六月四日付陳述書（甲第三八号証）には、
「ＧＩ社がクローニングエラーによって生じた二四五位のアミノ酸残基がバリンか
らメチオニンに置換したヒトｔ―ＰＡｃＤＮＡを取得し、その発現を行ったことは
少なくともヒトｔ―ＰＡの製法という観点から見れば、何の科学的意義も認められ
ない。」（３頁）と記載されている。しかも、米国第一出願当時の技術水準におい
ても、かかる誤った塩基配列を含むｃＤＮＡを正規の塩基配列のｃＤＮＡに戻すこ
とが極めて容易であることは、【Ｐ２１】教授が平成四年六月三〇日の証人尋問に
おいて証言しているとおりである（平成四年六月三〇日付証人調書九丁表）。した
がって、かかる正規の塩基配列のｔ―ＰＡｃＤＮＡを用い、改めて、宿主細胞の形
質転換を行うならば、何時でも、正規のｔ―ＰＡ（バリンｔ―ＰＡ）を産生するこ
とのできる形質転換された宿主細胞が得られるにも拘らず、被告は、かかるクロー
ニングエラーを含んだ宿主細胞を用いてｔ―ＰＡの製造を行っているのである。す
なわち、【Ｐ１１】証人の証言（甲第二〇号証）にあるように、「ヒトｔ―ＰＡ分
子中の一個のアミノ酸の変化は、計画された、あるいは設計による変化ではなかっ
た。」（甲第二〇号証訳文１３頁４～６行）のであり、それは「クローニングエラ
ー」であった（同頁８行）のであり、該残基は、「蛋白の疎水性領域内に埋没し、
抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」し（同１１頁４～５行）、
「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置し
ている。」（同１２頁下から５行以下）ので、「検出可能な範囲での生物活性に影
響を与えなかった。」（同１２頁下から６行以下）。そこで、「ヒトｔ―ＰＡに正
確に相当する様に、メチオニンからバリンへ変化させて戻すことをしないと決め」
（１３頁１２～１３行）、そのままに作業を進めたというのである。さらに、被告
のｔ―ＰＡ（メチオニンｔ―ＰＡ）は本件発明のｔ―ＰＡ（バリンｔ―ＰＡ）と同
一の臨床効果を持ち、酵素として同一である。それにもかかわらず、特許請求の範
囲の記載文言に拘泥して、被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）のように、ｔ―ＰＡとしての
基本的機能を同じくするにも拘らず、偶々そのアミノ酸配列中の一個のアミノ酸残
基が相違するものが本件発明の技術的範囲に属しないものと認めるとすれば、組換
ＤＮＡ技術の分野における特許は有って無きに等しく、有名無実化することは明ら
かであり、この技術分野において特許権は存立し得ないのと同様の結果が招来され
ることになろう。そうとすれば、かかる被告のｔ―ＰＡ、その製法、用いる形質転
換された宿主細胞、該ｔ―ＰＡを有効成分とする被告の製剤が、何れもＡ及びＢ特
許請求の範囲に記載の各発明と実質上同一であるか若しくは均等であることは否定
し得ないというべきである。
　また、被告は、本件発明の出願経過からみて本件発明のｔ―ＰＡは本件アミノ酸
配列を包含するものに限定される旨主張するが、当該特許請求の範囲が出願人の出
願段階における明細書の補正内容によって限定的に解釈されるべきか否かは、補正
がなされた理由により決まる。
　Ａ特許請求の範囲第１項に補正によって加えられた六九～五二七番目までの部分
的アミノ酸配列の要件は、特許庁審査官がＡ発明の出願明細書に記載されており、
実際に製造されたと認められたとしている三種の蛋白質（ｔ―ＰＡ）を特許請求の
範囲に記載の発明におけるｔ―ＰＡとするという意味を持つ要件である。したがっ
て、右補正は、出願人たる原告が右三種のｔ―ＰＡのいずれかと実質的に同一のｔ
―ＰＡ或は均等のｔ―ＰＡが補正されたＡ特許請求の範囲第１項に記載の発明の技
術的範囲に属すると主張することを禁ずるものではない。換言すれば、第一発明の
技術的範囲には、右三種のｔ―ＰＡのみならずそれと実質上同一のｔ―ＰＡ或は均
等のｔ―ＰＡが包含されるのである。この点について、甲第四三号証（米国ジョー
ジ・ワシントン大学教授、【Ｐ２２】博士の宣誓供述書）には、「審査手続におけ
る禁反言（Ｆｉｌｅ　ｗｒａｐｐｅｒ　ｅｓｔｏｐｐｅｌ）」の適用を受けて、均
等の主張が禁ぜられるのは、公知事実を回避するために特許請求の範囲が補正され
限定された場合であって、たとえ出願過程において特許請求の範囲を減縮する補正
がなされたとしても、その補正が当該発明を公知事実（先行技術）と区別するため
の補正でなかった場合には、均等の主張は決して禁じられないということが多数の
判例を引用して明確に述べられており、右見解は、日本特許法の解釈としても参照
されるべき貴重な見解である。また、その点は、ドイツ特許法の下においても全く
同様に認められている（甲第九三号証の１～８）。
五　イ号方法の開発経過に関する被告主張に対する反論
　被告は、イ号方法は、本件発明とは全く独立して独自に開発されたものである旨
主張するが、本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士は、一九八二年七月二三日に
スイス国ローザンヌで開催された会議において、オリゴヌクレオチドプローブ法を
用いてｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功したことを報告しており、その場に
はジェネティックス・インスティテュート（ＧＩ社）の研究者も出席していた。当
時、ＧＩ社は、ようやく三種の一七マーから成るオリゴヌクレオチドのプールを八
プール作ったにすぎない。そして、一九八二年当時、微量タンパクのｃＤＮＡのク
ローニングには確立された方法が存在していたのではなく、幾つかの方法から適切
と思われる方法を選択していたにすぎなかったのであり、とりわけオリゴヌクレオ
チドプローブ法を用いれば間違いなくクローニングができるという保証は何もなか
った。ＧＩ社は、【Ｐ２３】博士の報告により、自らのクローニング法に確信を得
ることができ、その意味でＧＩ社のｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに大きく方向
付けをしたのであって（甲第二九号証＝【Ｐ２１】鑑定書質問１・９）、本件発明
とイ号方法の技術内容の評価には雲泥の差があり、イ号方法は、本件発明の明細書
に開示されている技術をそっくりそのまま借用したものに他ならない
六　まとめ
　以上に述べたとおり、本件発明のｔ―ＰＡは、Ａ及びＢ特許請求の範囲の記載文
言そのままのアミノ酸配列を有するものには限定されず、それと実質上同一の物若
しくは均等物も本件発明のｔ―ＰＡに該当するものと解すべきであり、イ号物件、
イ号方法、イ号製剤、イ号細胞のいずれもが本件発明と実質上同一若しくは均等で
あると評価されるべきことは明らかである。
【被告の主張】
一　Ａ特許請求の範囲第一項に記載の発明（第一発明）について
　Ａ特許明細書の特許請求の範囲の記載内容及び発明の詳細な説明の記載内容並び
にＡ発明の特許出願の審査過程に照すと、Ａ発明は、アミノ酸配列の限定要件が付
加されてはじめて特許査定されたものであり、またその限定要件が付加された理由
からみても、Ａ発明の技術的範囲は、本件部分的アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡに
限定され、それ以外のアミノ酸配列を有するｔ―ＰＡは、Ａ発明の技術的範囲に属
しない。
　第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件とは、前者の二四五位がバリン残基であるのに対
し、後者の二四五位がメチオニン残基である点においてそのアミノ酸配列が相違し
ており、イ号物件は本件部分的アミノ酸配列をそっくりそのままには包含していな
い。したがって、イ号物件は第一発明の技術的範囲に属しない。
　仮に、原告主張のように、第一発明のｔ―ＰＡと実質上同一の物若しくは均等物
であるか否かによって、本件特許権の侵害を構成するか否かを判断するとしても、
その判断基準は、第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件が、組換ｔ―ＰＡとして共通の性
質を有するものであるか否か、すなわち前示のｔ―ＰＡの条件①、②及び特性①～
⑤を有するか否かに求められてはならない。なぜならば、そうするとアミノ酸配列
の限定条件が全く無意味なものとなってしまうからである。
　被告の実施した実験結果等によれば、第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件は、二四五
位におけるアミノ酸残基が相違する結果、生理活性だけでなく物理化学的性質も異
なるものであることが明らかであるから、両者はその機能が相違している。仮に第
一発明のｔ―ＰＡとイ号物件の生理活性及び物理化学的性質が同じであり、両者の
二四五位のアミノ酸残基の置換が可能であるとしても、米国第一出願当時、そのこ
とは当業者にとって全く予測ができなかった技術的事項であるし、現在においても
実験等の確認を行なわない限り容易に予測のできない技術的事項である。したがっ
て、本件では、置換可能性及び予見可能性のいずれの要件も欠いているから、イ号
物件は第一発明のｔ―ＰＡと実質上同一の物あるいは均等物とはいえない。特に、
Ａ発明は、米国第一出願当時、糖鎖が天然ｔ―ＰＡと異なるｔ―ＰＡが、天然ｔ―
ＰＡと同種の生物活性を有することは予測できなかったとの理由で特許査定された
のであるから、米国第一出願当時第一発明のｔ―ＰＡと同じ性質を有するｔ―ＰＡ
となるかどうかを予測できなかったイ号物件に、第一発明の技術的範囲が及ぶ余地
はない。
二　Ａ特許請求の範囲第二項記載の発明（第二発明）について
　原告主張の第二発明に伴う「困難性」とは、単にその遺伝子組換技術による開発
に時間や労力を要するということを言い換えたものにすぎず、仮にそこに本来の第
二発明の技術上の困難性があるのであれば、第二発明の技術内容は、右の技術上の
困難性を克服する具体的手段、方法によって特徴づけられ得るものでなければなら
ない。ところが、Ａ特許明細書には、第一発明のｔ―ＰＡの製法として、米国第一
出願当時一般的に知られていた遺伝子組換技術によってｔ―ＰＡを製造する方法が
記載されているにすぎず、最終目的産物のアミノ酸配列の要件のみが第二発明の技
術的特徴となっている。また、Ａ発明の全出願経過からみても、第二発明は、最終
目的産物の特徴に依拠して特許査定されたことは明らかである。したがって、第一
発明について述べたのと同一の理由により、イ号方法は、第二発明の技術的範囲に
属しない。
　原告の主張するように、本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士は、一九八二年
七月二三日にスイス国ローザンヌで開催された会議において、オリゴヌクレオチド
プローブ法を用いてｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功したことを報告してお
り、その場にはジェネティックス・インスティテュート（ＧＩ社）の研究者も出席
していた。しかし、そのプローブに利用できるアミノ酸配列の開示を含む本件発明
の技術内容を初めて具体的に公表したのは、一九八三年一月二〇日発行のｎａｔｕ
ｒｅ誌に掲載された“Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈ
ｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏ
ｒ　ｃＤＮＡ　ｉｎ　Ｅ．ｃｏｌｉ”（ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子ｃＤ
ＮＡのクローニングと大腸菌における発現）と題する報文（乙第一七号証）におい
て、本件発明者らが、Ａ特許明細書記載の発現例（Ｅ．１．Ｇ、Ｅ．１．Ｉ）に関
する知見を発表し、同報文第３図ＢにＡ特許明細書第５図と同内容の全長ｔ―ＰＡ
のアミノ酸配列を開示した時点である。被告は、その時点までにＣＨＯ（チャーニ
ーズハムスター卵巣細胞）を形質転換させてイ号物件を発現させていたのであり、
イ号方法は、第二発明とは全く独立に開発されたものであるのみならず、その製法
の具体的内容においても、原告が技術上困難であるとする点について、その点を克
服するための遺伝子組換技術に関する公知技術の具体的適用態様を異にするもので
あるから、イ号方法は原告の主張するようにイ号方法がＡ特許明細書に開示されて
いる技術をそっくりそのまま借用したものなどとは到底いえない。したがって、こ
の点でも、イ号方法は第二発明の技術的範囲に属しない。
三　Ｂ発明について
　Ｂ特許請求の範囲に記載された形質転換体は、第二発明を実施するに当たり用い
られる中間体に該当するものである。そして、Ｂ特許請求の範囲に記載された形質
転換体についても、第二発明の場合と同様に、米国第一出願当時常法であった一般
的な遺伝子組換技術による形質転換体が記載されているにすぎず、最終目的産物で
あるｔ―ＰＡのアミノ酸配列（本件全長アミノ酸配列）の要件以外には何らの技術
的特徴を見出すことができない。したがって、第一発明について述べたのと同一の
理由により、イ号細胞はＢ発明の技術的範囲に属しない。
四　Ａ特許請求の範囲第三項記載の発明（第三発明）について
　第三発明についても、特許請求の範囲には材料に用いるｔ―ＰＡのアミノ酸配列
の要件以外には、特段の技術的特徴が記載されてはいない。したがって、第一発明
について述べたのと同一の理由により、イ号製剤は、第三発明の技術的範囲に属し
ない。
第四　争点に対する判断
【本件発明の概観】
一　米国第一、第二出願当時の技術水準
１　米国第一、第二出願当時、天然ｔ―ＰＡに関しては、（一）　ヒトメラノーマ
（黒色腫）セルライン（細胞株）がｔ―ＰＡを分泌すること、（二）　メラノーマ
由来のｔ―ＰＡは免疫学的及びアミノ酸組成において正常組織から単離されたｔ―
ＰＡと区別し得ない特性を有すること、（三）　比較的純粋な形態で単離されたｔ
―ＰＡは高い活性を有する線維素溶解因子であること、
（四）　メラノーマセルラインから精製したｔ―ＰＡはウロキナーゼ型プラスミノ
ーゲン活性化因子（略称ｕ―ＰＡ）に比較して線維素に対してより高い親和力を有
していること、（五）　ｔ―ＰＡは、血液、組織抽出物、血管潅流液及び細胞培養
物中には非常に低濃度しか存在していないため、血栓溶解剤としての可能性を更に
深く研究することは困難であること、（六）　ヒト由来の他のタンパクを実質的に
含まない高品質のヒトｔ―ＰＡを必要充分な量で製造するために最も有効な方法
は、組換ＤＮＡ技術の適用であること、が認識されていた（公報（１）４欄１９行
～５欄２行）。
２　また、当然、天然ｔ―ＰＡの化学構造及び機能（生理活性）に関しては、
（一）　分子量は、約七万～七万二〇〇〇であること（乙第一九、第二二、第二八
号証）、（二）　特性①（プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能）を有
すること（乙第二八号証）、（三）特性②（フィブリン結合能）を有すること（乙
第二八号証）、（四）　特性③を有する（ボーズメラノーマ細胞由来のｔ―ＰＡに
対する抗体に免疫反応を示す）こと（乙第二二、第二八号証）、（五）特性④につ
いては、一般的特性としてクリングル領域及びセリンプロテアーゼ領域を構成する
アミノ酸配列（ただし、当時ｔ―ＰＡの全アミノ酸配列は未解明であり、両領域の
アミノ酸配列、すなわち具体的な一次構造も未解明であった）を含有すること（公
報（１）８欄７～１１行、５３欄４２～４３行、５４欄１３～３８行、第１２図、
弁論の全趣旨）、（六）　特性⑤を有する（一本鎖または二本鎖として存在する）
こと（乙第二八号証）、（七）二本鎖ｔ―ＰＡは、一本鎖分子がタンパク分解的開
裂によりジスルフィド結合で接続された二個のポリペプチドになること（公報
（１）５４欄１～５行）、血栓症患者に投与した治療実験では、血栓の溶解が起こ
っていること（乙第二〇号証）が知られていた。
３　一方、当時、組換ＤＮＡ技術に関しては、目的とする遺伝子を得る技術、組換
ＤＮＡ分子を作成する技術、組換体を作る技術及び組換体の選択技術等のＤＮＡ
（遺伝子）組換における基本的技術が知られており（乙第七六号証、弁論の全趣
旨）、既に、これらの技術を用いてヒト血清アルブミン、ヒトインシュリン、α―
インターフェロン、ヒト成長ホルモンなどの生理活性を有する蛋白質が生産されて
いた（乙第五二号証の２・３）。
二　本件発明の技術的課題（目的）
　米国第一、第二出願当時の以上の技術水準からすると、当時ｔ―ＰＡは血栓溶解
剤として有用な蛋白質であることが確認されていたものの、ヒトの組織を細胞培養
して得られる天然ｔ―ＰＡを入手することができるにすぎず、また、その得られる
量が極めて少ない上に、ｔ―ＰＡが非常に長い鎖構造であるために、血栓溶解剤と
しての研究開発を進めることが困難であったと認められる。
　一方、当時技術開発に進歩が著しかった組換ＤＮＡ技術、いわゆるバイオテクノ
ロジーを用いて有用な蛋白質を生産することが実現しつつあり、世界各国において
ｔ―ＰＡなどの有用物質の開発競争が繰り広げられていた（乙第七六号証、弁論の
全趣旨）。しかし、前示のように、当時、組換ＤＮＡ技術によってある種の有用蛋
白質を生産できることが知られていても、天然ｔ―ＰＡ自体からして微量しか入手
できないことや、ｔ―ＰＡのｍＲＮＡはその濃度が極めて低い上に、非常に長い鎖
構造であることなどの困難な技術的課題があったことから、ｔ―ＰＡが組換ＤＮＡ
技術によって生産できることを確実に予測することは困難であった（甲第二九～第
三一号証、第三三号証、第五三号証の１）。
　このような状況下において、本件発明の技術的課題は、前示のｔ―ＰＡ及び組換
ＤＮＡ技術に関する公知の知見を基にして、組換ＤＮＡ技術によるｔ―ＰＡの充分
な量の生産及びｔ―ＰＡの血栓溶解剤としての開発にあった。
三　本件発明の技術的課題の解決
１　Ａ特許明細書の発明の詳細な説明欄には、組換ＤＮＡ技術によるｔ―ＰＡの製
造方法、組換ｔ―ＰＡの活性検出及び産生レベルに関して次の記載がある。
（一）　好適具体例の概説の項には、概略次のとおり、組換ＤＮＡ技術を用いて所
望のｔ―ＰＡ（第一発明のｔ―ＰＡ）を産生するまでの基本的な製造工程が順を追
って記載されている（公報（１）１７欄２６行～１９欄４４行）。
（１）　ｔ―ＰＡを産生するヒトメラノーマ細胞を培養した。
（２）　培養された細胞から細胞質ＲＮＡを単離した。
（３）　オリゴｄＴカラムを用い全ｍＲＮＡをポリアデニル化形態で単離し、更に
ゲル電気泳動により全ｍＲＮＡをサイズ分画した。
（４）　各ゲル画分のＲＮＡを翻訳し、得られた蛋白質をｔ―ＰＡ特異的ＩｇＧ抗
体で免疫沈降し、ｔ―ＰＡ特異的ＲＮＡを含むゲル画分を同定した。
（５）　適切なＲＮＡ（２１～２４Ｓ）を対応する一重鎖ｃＤＮＡに転換し、該ｃ
ＤＮＡから二重鎖ｃＤＮＡを製造した。ポリーｄＣを末端につなぎ、一種以上の表
現型マーカーを含むプラスミドのごときベクター内に挿入した。
（６）　前記のごとく調製されたベクターを使用して細菌細胞を形質転換し、クロ
ーン化ｃＤＮＡライブラリーを調製した。ｔ―ＰＡ中の既知のアミノ酸配列のコド
ンと相補的な放射活性標識ー合成デオキシオリゴヌクレオチドのプールを調製し、
コロニーライブラリーのプローブに用いた。
（７）　ポジティブな（プローブに対して陽性反応を示した）ｃＤＮＡクローンか
らプラスミドＤＮＡを単離し配列決定した。
（８）　ｔ―ＰＡをコードしている配列決定したＤＮＡを適当な発現ベクターに挿
入するために末端処理し、該発現ベクターを適当な宿主細胞に形質転換し、宿主細
胞を培養により増殖させ、所望のｔ―ＰＡを産生させた。
（二）　実施例のＥ．１の項には、次の技術内容が具体的に記載されている。
（１）　発現例①、すなわち宿主細胞を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、発現プラスミド
をｐ△ＲＩＰＡ°として発現した本件部分的アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡの製造
工程の主要な工程（公報（１）２６欄２９行～３３欄３９行、２２欄３４～３９
行、第６図。なお、公報（１）２２欄３４行の「第５図」は、「第６図」の誤記と
認める。）。
（２）　全長ｔ―ＰＡのｃＤＮＡのヌクレオチド配列及びそれから推定される完全
なｔ―ＰＡのアミノ酸配列等の化学構造（公報（１）３３欄４０行～３９欄２１
行、２１欄２０行～２２欄３３行、第４図、第５図、６０欄８～１０行、第１２
図）。
（３）　発現例②、すなわち宿主細胞を大腸菌、発現プラスミドをｐｔ―ＰＡｔｒ
ｐ１２として発現した本件全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡの製造工程の主要な
工程及び右ｔ―ＰＡの活性（線維素溶解能）試験の結果（公報（１）３９欄２２行
～４０欄３４行、２４欄２２行～２６欄１行、第９図、２６欄２～２８行、第１０
図）。
（三）　実施例のＥ．２の項には、発現例③Ａ、すなわち宿主細胞をＣＨＯ細胞
（チャイニーズハムスター卵巣細胞）、発現プラスミドをｐＥＴＰＥＲとした本件
全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡについて、
（１）　第１１図に見られるように、ｔ―ＰＡ断片をそれぞれ部分的にコードして
いるｐＰＡ２５Ｅ１０、ｐＰＡ１７及びｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２から調製された全長
ｔ―ＰＡをコードする配列を含むプラスミド（ｐＥＴＰＥＲ）を構築したこと（公
報（１）４５欄１７行～４８欄４４行）、
（２）　このプラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、目的とする形質転換
されたＣＨＯ細胞を培地上に発生させて得たコロニーを数世代まで増殖させ、得ら
れたコロニーを単離したこと（公報（１）４９欄１～１８行）が記載されている。
もっとも、同項（公報（１）４５欄１７行～５０欄１４行、６０欄５～８行、第１
１図〔特許異議答弁書提出時の補正書＝甲第二号証第１１図〕、６０欄１０～１２
行、第１３図〔同補正書第１３図〕、第１４図）を始めとしてＡ特許明細書中に
は、発現プラスミドｐＥＴＰＥＲにより発現例③Ａ（本件全長アミノ酸配列を有す
るｔ―ＰＡ）の発現に成功したことの明示の記載は見当たらないが、同項には、
「トランスフェクトされ増幅されたコロニー中のｔーＰＡの発現は、Ｅ．１．Ｋ．
１．ｂで説明した方法……と同様の方法で簡便に検定され得る。」と記載されてい
ること（公報（１）４９欄２０～２４行）からすると、少なくともＥ．１．Ｋ．
１．ａ，ｂ（公報（１）４１欄２０行～４２欄２０行）で説明されている方法で表
１（後記（五））に示されているｐ△ＲＩＰＡ°を含むＥ．ｃｏｌｉ（大腸菌）培
養抽出物の活性化測定方法と同じ方法（公報（１）４４欄１６～３３行）、すなわ
ちｔ―ＰＡを含む溶液をプラスミノーゲン溶液とインキュベートした後に形成され
るプラスミンを測定することによってｔ―ＰＡの発現の有無を検出することができ
ることは示されている。
（四）　実施例のＥ．③の項には、発現例３Ｂ、すなわち宿主細胞をＣＨＯ細胞
（チャイニーズハムスター卵巣細胞）とし、上記（三）の発現プラスミドｐＥＴＰ
ＥＲと同様の方法で構築したｐＥＴＰＦＲを発現プラスミドとして産生された本件
全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡの製造工程の主要な工程及び同発現例の増殖条
件別の産生量が具体的に記載されている（公報（１）５０欄１５行～５３欄８行、
６０欄５～８行、第１１図〔特許異議答弁書提出時の補正書＝甲第二号証第１１
図〕、６０欄１０～１５行、第１３図〔同補正書第１３図〕、第１４図、第１５図
〔同補正書第１５図〕、第１６図）。
（五）　発現例①、②につき、表１にはｐ△ＥＩＰＡ°で形質転換されたＥ．ｃｏ
ｌｉ（大腸菌）培養抽出物が、表２にはｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２で形質転換された
Ｅ．ｃｏｌｉ培養抽出物が、それぞれ抗ｔ―ＰＡ抗体活性（特性③）を示すことが
数値データ（パーセント活性）をもって示されており、また、第７図にはｐ△ＲＩ
ＰＡ°で形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ培養抽出物が天然ｔ―ＰＡと同様の線維素溶
解活性（特性①）を有することが示され、第１０図にはｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２で形
質転換されたＥ．ｃｏｌｉ培養抽出物が線維素溶解能（特性①）を有することが示
されている（公報（１）４３欄１８行～４５欄１６行、２２欄４０～４３行、第７
図、２６欄２～２８行、第１０図）。
（六）　発現例③Ｂにつき、表３にはｐＥＴＰＦＲで形質転換させたＣＨＯ細胞の
増幅によってかなりの量のｔ―ＰＡが産生できることが示されている（公報（１）
５１欄２２行～５３欄８行）。
　なお、Ａ特許明細書中には、発現例①及び②については各培養抽出物が天然ｔ―
ＰＡと同様の生理活性（特性①、③）を有することを確認した旨の記載があるのに
対し、発現例③についてはこの確認をした旨の明示の記載がないけれども、同明細
書中には、
（１）　Ｅ．３．Ｂの項に、「……ｐＥＴＰＦＲを使用して……ＣＨＯ細胞……を
トランスフェクトした。選択用培地……で発生した２１個のコロニーをアッセイす
るために、……線維素及びプラスミノーゲンを含む寒天プレート中の線維素の消化
によって測定されるプラスミン形成を測定した。」、「次にＥ．１．Ｋ．１．ｂに
記載した方法により、最もポジティブなクローンのうち４個の細胞当りのプラスミ
ン形成を定量的に検定した。……前記の如き定量測定により、４個の被検クローン
が、……培地内ｔ―ＰＡ分泌を示すことが知見された。」と記載され（公報（１）
５０欄４３行～５１欄１７行）、
（２）　表３の注（公報（１）５２欄１６～３４行）には、抗原抗体反応を利用し
て培地中のｔ―ＰＡを検出及び定量する方法として、ウサギ抗ｔ―ＰＡ抗血清のＩ
ｇＧを使用したラジオイムノアッセイ法を用いたことが記載されているから、
（１）記載のクローンの各測定をもって、発現例③Ｂの培養抽出物が特性①を有す
ることの確認に代え、また、（２）記載のアッセイ（検定）をもって、同培養抽出
物が特性③を有することの確認をしたものと考えられる。
２　Ｂ発明の明細書の発明の詳細な説明欄には次の記載がある。
（一）　プロモーターに関して、「哺乳動物細胞中で使用する場合、発現ベクター
の制御機能は、しばしば、ウイルス性物質によって与えられる。例えば常用のプロ
モーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２から誘導され、更に多くの場
合サルウイルス４０（Ｓｉｍｉａｎ　Ｖｉｒｕｓ　４０　ＳＶ４０）から誘導され
る。ＳＶ４０ウイルスの初期（ｅａｒｌｙ）プロモーター及び後期（ｌａｔｅ）プ
ロモーターが特に有用である。これは、いずれもＳＶ４０ウイルスの複製のオリジ
ンを併せて含む断片として、ウイルスから容易に得られるからである（Ｆｉｅｒ
ｓ、ｅｔ　ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２７３：１１３（１９７８）参照）。」（公報
（２）１７欄２８～３９行）、「後述の実施例では、……宿主細胞としてＣＨＯ細
胞の使用、及びプロモーターとしてのＳＶ４０の複製のオリジンを含む発現ベクタ
ーについて記載する。」（１８欄４０～４４行）との記載がある。
（二）　ＤＨＦＲに関して、「ｔ―ＰＡ及びＤＨＦＲタンパクの双方をコードして
いるＤＮＡ配列を含む本発明のベクターによってトランスフェクションを行なう好
ましい宿主細胞を選択する際には、使用するＤＨＦＲタンパクのタイプによって宿
主を選択するのが適当である。」（公報（２）１８欄１１～１６行）、「十分量の
ヒトｔ―ＰＡが細胞培養に於いて産生されるが、第二コード配列を用いて更に改良
することにより産生レベルを更に向上することが可能である。この第二のコード配
列はジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を含み、このＤＨＦＲは外部制御パラメー
ター例えばメトトレキセート（ｍｅｔｈｏ－ｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）の作用を受
けるので、従って、ＭＴＸ濃度の調整によって発現を制御し得る。」（公報（２）
１９欄５～１３行）、「ＤＨＦＲタンパクをコードしている配列の増幅を行なうに
は、ＤＨＦＲ活性の競合阻害剤であるメトトレキセートを濃度約２０～５００００
０ｎＭで存在させて宿主細胞を増殖させる。有効濃度範囲は、勿論、ＤＨＦＲ遺伝
子の性質、タンパク及び宿主の特性に依存する。従って、上記の上限値及び下限値
は確定値ではない。」（公報（２）２０欄２７～３３行）、「本発明では、薬剤と
してメトトレキセートを用いる。メトトレキセートは、これを摂取し得る細胞には
普通致死性を有するが、制御されたＭＴＸレベルではＤＨＦＲコード配列をコード
している遺伝子の増幅により細胞が増殖することを可能にするという性質を有して
いる。……本発明のこの点の重要性は、ＤＨＦＲ遺伝子の増幅が、他のタンパクを
コードしている関連配列の増幅をも生起し得ることにある。」（公報（２）２２欄
１８～３０行）、「基本的に、本発明は、ＭＴＸの存在下で、又は形質転換された
細胞をＭＴＸで予備処理することにより、ｔ―ＰＡ配列の発現レベルを向上せしめ
る制御メカニズムを得るために、ＤＨＦＲ配列の増幅が関連タンパクをコードして
いる配列に与えるインパクトを利用している。」（公報（２）２３欄５～１１
行）、「以下の実施例は本発明の代表例として示されたものであり限定的な性質を
持たない。以下に記載の実施例に於いては、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞及び導入されるＤＨ
ＦＲタンパクのコード配列の型に適したＣＨＯセルラインを宿主細胞として使用し
た。」（公報（２）２３欄１３～１８行）との記載がある。
３　これらの明細書の各記載内容を総合すると、
（一）　Ａ特許明細書中には、ＤＮＡ技術を用いてｔ―ＰＡを製造するための主要
な技術事項として、
（１）　全長ｔ―ＰＡのｃＤＮＡの塩基配列及びそれから推定されるアミノ酸配列
（全長ｔ―ＰＡに対応するｃＤＮＡの開始コドン「ＡＴＧ」から停止〔終止〕コド
ン「ＴＧＡ」に至る（別紙目録六記載のマイナス三五番のメチオニンから五二七番
のプロリンに至る五六二個の全アミノ酸配列を含む）、
（２）　ヒトメラノーマ細胞から得られたｔ―ＰＡｍＲＮＡを起源とするｔ―ＰＡ
ｃＤＮＡを組み込んだ発現ベクターを構築し、このベクターで大腸菌又はＣＨＯ細
胞を形質転換し、この形質転換細胞を培養し、増殖させてｔ―ＰＡを産生させる各
工程の具体例、
（３）　この具体例によりｔ―ＰＡが充分量産生したこと、
（４）　産生したｔ―ＰＡが天然ｔ―ＰＡと同様の生理活性（特性①、③）を有す
ること
を確認したことが記載されていると認められる。
（二）　また、Ｂ発明の明細書では、ＣＨＯ細胞のような宿主細胞を用いる場合、
ｔ―ＰＡとＤＨＦＲの双方をコードしているＤＮＡ配列を含む発現ベクターによっ
て宿主細胞を形質転換させて使用することが記載されていると認められる。
４　そして、これらの記載内容を含むＡ特許明細書及びＢ発明の明細書の全記載及
び全図面を総合すれば、本件発明は、組換ＤＮＡ技術によってｔ―ＰＡを製造する
際に必須のｔ―ＰＡの全アミノ酸配列を解明し、当業者であれば天然ｔ―ＰＡに代
えて組換ＤＮＡ技術によって充分な量のｔ―ＰＡを実際に入手できる具体的な技術
情報を開示し、医薬品（血栓溶解剤）としての市場認可に先立って必要とされる動
物実験及び臨床実験を遂行するのに充分な質及び量のｔ―ＰＡを製造することを実
施可能にし、本件発明が技術的課題とした事項を解決したものと認められる。
【イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は本件発明の技術的範囲に属する
か】
一　本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件の対比
　本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件を対比すると、Ｎ末端から二四五番目のアミノ酸
残基が、本件発明のｔ―ＰＡではバリン残基であるのに対し、イ号物件ではメチオ
ニン残基である点で明確に相違し、右相違点の存在することは原告も自認するとこ
ろである。そして、イ号方法はイ号物件を製造する方法であり、イ号製剤は、イ号
物件の塩酸塩を有効成分とした血栓症治療用製剤であり（甲第八八号証、弁論の全
趣旨）、イ号細胞は、これを適当な条件で培養したとき、イ号物件をコードしてい
るＤＮＡの転写、翻訳によってイ号物件を産生する組換え発現ベクターで形質転換
された細胞である。
　したがって、右相違点について、イ号物件が本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一若
しくは均等であると認められない限り、イ号物件のみならず、イ号方法、イ号製剤
及びイ号細胞もいずれも本件発明の技術的範囲に属しないことが明らかである。
二　原告の実質上同一若しくは均等の主張について
１　【結論】
　原告は、イ号物件は本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一若しくは均等であると評価
されるべきであるから、結局、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は、い
ずれも本件発明の技術的範囲に属するとして、前記（第三【原告の主張】）のとお
り、縷々主張する。しかしながら、以下に述べるとおり、原告の右主張はいずれも
採用できず、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は本件発明の技術的範囲
に属すると認めることはできない。
２　【イ号物件は本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一若しくは均等であると評価され
るべきであるか】
（一）　明細書の記載に関する原告主張について
　本件発明の明細書の特許請求の範囲の記載によれば、本件発明のうち、第一発明
の構成要件の分説は、次のとおりになる。
（１）　ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する（条件①）、ヒト由来の他のタンパク
を含有しない（条件②）、
（２）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する（特性①）、フ
ィブリン結合能を有する（特性②）、ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来の
ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子に対する抗体に免疫反応を示す（特性③）、
（３）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を
含有する（特性④）、一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る（特性⑤）、
（４）　本件部分的アミノ酸配列を含む、
（５）　組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ―ＰＡ）
　そして、前認定のとおり、米国第一、第二出願当時、当業者にとって、（Ａ）　
組換ＤＮＡ技術に関しては、目的とする遺伝子を得る技術、組換ＤＮＡ分子を作成
する技術、組換体を作る技術及び組換体の選択技術等のＤＮＡ（遺伝子）組換にお
ける基本的技術が知られており、組換ＤＮＡ技術を用いて、ヒトＤＮＡをヒト細胞
以外の宿主細胞に導入し、これを培養して産生させ、次いでこれを分離回収する方
法が一部のヒトタンパク質についてではあるが成功していたこと、（Ｂ）　天然ｔ
―ＰＡが繊維素溶解能を有していることが知られていたこと、（Ｃ）　天然ｔーＰ
Ａが特性①～⑤を有することが知られていたこと、（Ｄ）　本件部分的アミノ酸配
列は米国第一、第二出願当時は未だ公表されていなかったが、Ａ特許明細書第５図
にはその内容が明確に特定掲記されていることからすると、Ａ特許請求の範囲第１
項の記載は、当業者にとって、文言そのものに明確を欠き、客観的、一義的に意味
の定まらない部分は皆無ということになる。
　特許発明の技術的範囲は、明細書の特許請求の範囲の記載に基づいて定められる
（特許法七〇条）。もっとも、特許請求の範囲の記載文言だけでその技術的事項が
客観的、一義的に明白とはいえない場合には、必要に応じて明細書の発明の詳細な
説明を参酌することが許され、また、出願当時当業者にとって自明な事項（技術常
識、周知慣用の技術）を参考とすることができる。しかしながら、当該特許発明に
出願前全部公知等の重大かつ明白な無効事由が存するなど特段の事情のない限り、
特許請求の範囲の記載に基礎づけられることなく発明の技術的範囲を定めることは
できない。したがって、Ａ特許請求の範囲第１項の記載は、前示のとおり、当業者
にとって、文言そのものに明確を欠き、客観的、一義的に意味の定まらない部分は
皆無なのであるから、第一発明の技術的範囲は、前記（１）～（５）の構成要件分
説のとおり、Ａ特許請求の範囲第１項に記載された全ての事項を要件とするもので
あり、その記載文言そのままのものに基づいて定めるべきものである。本件部分的
アミノ酸配列は、天然ｔ―ＰＡが有する全長アミノ酸配列の該当部分のアミノ酸配
列と同一であり（弁論の全趣旨）、Ａ特許請求の範囲にいう「以下の部分的アミノ
酸配列を含んでいる」とは、Ａ発明のｔ―ＰＡは、少なくとも天然ｔ―ＰＡ中の六
九番から五二七番までのアミノ酸配列であるところの、本件部分的アミノ酸配列を
有する蛋白質であることを意味するものと解され、Ａ発明のｔ―ＰＡは、そのよう
な本件部分的アミノ酸配列を包含するものに限定されるものと解さざるを得ない。
　また、Ｂ特許請求の範囲も当業者にとって、文言そのものに明確を欠き、客観
的、一義的に意味の定まらない部分は皆無であるから、Ａ発明のｔ―ＰＡと同様の
理由で、本件全長アミノ酸配列を有するものに限定されると解される。したがっ
て、本件発明のｔ―ＰＡは、本件アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡに限定される。
　確かに、明細書の発明の詳細な説明には、原告指摘のとおり、「本明細書に於い
て、『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子』又は『ヒトｔ―ＰＡ』又は『ｔ―Ｐ
Ａ』は、微生物培養系又は細胞培養系により産生され、プロテアーゼ部分を含み且
つヒト組織に天然に存在する組織プラスミノーゲン活性化因子に対応する生物活性
形態のヒト外因性（組織型）プラスプラスミノーゲン活性化因子を意味する。本発
明により産生されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子タンパクは、決定された
ＤＮＡ遺伝子及び推定アミノ酸の配列決定によって定義されている。各個体毎に天
然のアレル変異体が存在し及び／又は発生することは理解されよう。これらの変異
は、全配列に於ける一個以上のアミノ酸の相違、又は配列中の一個以上のアミノ酸
の欠失、置換、挿入、転位もしくは付加によって示される。更にグリコシル化の位
置及び程度は宿主細胞環境の性質に依存するであろう。組換ＤＮＡ技術を使用し
て、例えば、基本となるＤＮＡの特定の部位に突然変異を誘発することにより、一
個又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加又は転位によって種々変性された種々の
ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子誘導体を製造することが可能である。本明細
書中で特に説明するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の一般的特性である必須
のクリングル（ｋｒｉｎｇｌｅ）領域とセリンプロテアーゼ領域とを維持している
が他の部分は前記の如く変性された誘導体の製造も可能である。ヒト組織プラスミ
ノーゲン活性化因子中の前記の如きアレル変異及び変性は、全て本発明の範囲内に
包含される。」（公報（１）７欄２８行～８欄１５行、公報（２）１０欄３２行～
１１欄１９行）、「更に、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の本質的特徴であ
る活性が実質的に維持されている限り、物理的及び生物学的に類似した他の近縁の
ヒト外因性（組織型）プラスミノーゲン活性化因子も本発明の範囲内に包含され
る。」（公報（１）８欄１５～１９行、公報（２）１１欄１９～２３行）との記載
があり、右記載に従えば、組換ＤＮＡ技術で製造された、①　ヒト組織プラスミノ
ーゲン活性化因子（ヒトｔ―ＰＡ）及び、②　そのアレル変異体並びに、③ヒト組
織プラスミノーゲン活性化因子誘導体（ヒトｔ―ＰＡ誘導体）の三種類の蛋白質の
全てが本件発明の技術的範囲に含まれるように見えなくもない。しかしながら、明
細書中には、①については本件発明の明細書第５図に具体的構造の開示があるが、
②及び③については、抽象的記載にとどまり、実際に本件アミノ酸配列を部分的に
改変した蛋白質を創製し、かつその生理活性を確認したことを認めるに足る記載は
なく、その具体的構造は全く開示されておらず、それを示唆する記載もない。
　原告は、発明の詳細な説明の右各記載について、一九七六年七月二一日第五刷発
行の【Ｐ２０】著【Ｐ１３】訳「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証の１～
３）に「生物学的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を
付加したり、ある種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができ
る。」と説明されていることからも明らかなように、右各記載は、ｔ―ＰＡについ
ても、米国第一、第二出願当時公知なものとなっていたそのような化学的修飾の手
法を適用することによって変異体や誘導体を積極的に製造することが可能であるこ
とを述べたものであって、決して根拠のない単なる着想を記載したものではないと
主張する。
　しかしながら、特許法三六条四項は、明細書の発明の詳細な説明には、その発明
の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易にその実施をすることが
できる程度に、その発明の構成を記載しなければならない旨規定している。独占的
実施権が保障される特許は、出願人が完成した発明につき、明細書により当業者が
発明を実施し得る程度に十分な開示をなすことを条件に、いわばその対価として与
えられるものである。発明の開示に際し、自明な事項については、省略をすること
が許されるが、その自明な事項とは、出願時の技術水準において、更に文献調査、
実験などして研究するまでもなく、当業者が周知の知見として知得しているため
に、あらためてその点について説明教示を加える必要がない事項をいうものと解す
べきであり、その程度に自明な事項でない限り、発明の開示は、当業者が明細書の
開示により容易に発明の実施をすることができる程度に発明の構成の記載を命じた
ものというべきである。当業者は、発明の技術が属する分野における出願時の技術
水準ないし公知技術のすべてを知っているという擬制が働くとしても、生化学を含
む化学の分野においては、反応を理論的に予想できる場合も確かにあるにはあるけ
れども、実際に当該反応が生じるかどうかを実験もせずに確実に予想することは困
難であることを考慮すべきである。かような見地から甲第二四号証の１～３を見る
と、それは抽象的、一般的教示にとどまり、本件で問題となっているｔ―ＰＡの二
四五位のアミノ酸残基の置換について直ちに適用できるものとは考えられず、本件
全証拠によるも、米国第一、第二出願当時、ｔ―ＰＡの構造活性相関が全て解明さ
れていたことを認めるに足りる証拠はなく、まして、生化学を含め化学は結果を予
測することが比較的困難な技術分野に属するものであって、ｔ―ＰＡ分子のあるア
ミノ酸残基との間に生じる反応が他の異なるアミノ酸残基との間に生じ、後者が前
者と同じ挙動を示すとは直ちに言い難いことを併せ考えると、明細書の記載のみか
ら当業者が本件発明における二四五位のアミノ酸残基（バリン残基）をイ号物件の
アミノ酸残基（メチオニン残基）に置換することが容易であり、かつ、その置換体
が本件発明のｔ―ＰＡと同じ活性を有することが容易に想到されるものであったと
判断することは困難である。かえって、原告の右主張のとおりであるならば、その
ような化学的修飾を加えた改変物質（変異体や誘導体）をも特許請求することがで
きたはずであるのに、これを特許請求していないということは、出願人自身本件発
明のｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基をイ号物件のようにメチオニン残基に置換
することが容易に想到し得なかったからこそ、特許請求していないと推認すること
もできる。なお、本件発明は天然のヒトｔ―ＰＡと基本構造において同一の物質を
製造することを目的とするものであるところ、ヒトの細胞ないし組織については、
例えば、鎌型赤血球貧血症患者の血液中のヘモグロビンタンパク質に見られる如
く、アミノ酸残基が一個置換されたのみでも全く異なる作用をすることがあること
が公知であった（乙六一号証の１・２、第一八号証）にもかかわらず、本件発明の
明細書には本件特許請求の範囲で明示された本件アミノ酸配列を置換した物質が本
件発明のｔ―ＰＡと同じ活性を有することについて全く開示ないし示唆するところ
はない。したがって、原告の右主張は採用できない。
　また、原告は、特許請求の範囲の記載文言に拘泥して、被告ｔ―ＰＡ（イ号物
件）のように、ｔ―ＰＡとしての基本的機能を同じくするにも拘らず、偶々そのア
ミノ酸配列中の一個のアミノ酸残基が相違するものが本件発明の技術的範囲に属し
ないものと認めるとすれば、組換ＤＮＡ技術の分野における特許は有って無きに等
しく、有名無実化することは明らかであり、この技術分野において特許権は存立し
得ないのと同様の結果が招来されることになろうと主張する。
　確かに、本件発明は、ｔ―ＰＡ及び組換ＤＮＡ技術に関する公知の知見を基にし
て、組換ＤＮＡ技術によってｔ―ＰＡを製造する際に必須のｔ―ＰＡの全アミノ酸
配列を解明し、当業者であれば天然ｔ―ＰＡに代えて組換ＤＮＡ技術によって充分
な量のｔ―ＰＡを実際に入手できる具体的な技術情報を開示し、医薬品（血栓溶解
剤）としての市場認可に先立って必要とされる動物実験及び臨床実験を遂行するの
に充分な質及び量のｔ―ＰＡを製造することを実施可能にしたものであり、組換ｔ
―ＰＡの技術分野におけるその功績には大なるものがあったことが認められる。し
かしながら、米国第一、第二出願当時技術開発の進歩が著しかった組換ＤＮＡ技
術、いわゆるバイオテクノロジーを用いて有用な蛋白質を生産することが実現しつ
つあり、世界各国においてｔ―ＰＡなどの有用物質の開発競争が繰り広げられてい
たのであり、本件発明も、そのように世界的規模で発展を続けていた組換ＤＮＡ技
術の成果を応用する発明であり、組換ＤＮＡ技術自体の独創性よりも応用の成果を
幸いにも最先に出願し得た点で特許査定されたものと認められる。したがって、本
件発明の特許請求の範囲の解釈は、以上のような米国第一、第二出願当時の技術水
準の下で判明していた組換ＤＮＡ技術の応用技術の成果として、その記載が一義的
に明確か否かという観点からなされるべきものである。
　また、組換ＤＮＡ技術により本件発明のｔ―ＰＡとは異なるアミノ酸配列のｔ―
ＰＡが発現した例としては、次のような例が明らかになっている。
①　特開昭六一―二四七三八四号公報（乙第四八号証）には、「バウス（Ｂｏｗｅ
ｓ）黒色腫細胞系列……からｃＤＮＡライブラリ（ｌｉｂｒａｒｙ）を作った」
（四七三頁右下欄１８行～四七四頁左上欄３行）、「結果はクローニングした配列
が発表（【Ｐ２３】〔Ｐｅｎｉｃａ〕ら、同書）された配列と四点（表２）で異な
ることを示した。」（四七五頁左下欄１～３行）との記載があり、表２は、七二番
目がアラニン、一三九番目がグルタミン酸、二九四番目がロイシンである点で、本
件発明のｔ―ＰＡのアミノ酸配列と相違している。
②　特開昭六一―一三九三八六号公報（乙第四九号証）には、「ヒト咽頭癌細胞デ
トロイト―五六二を培養し、常法に従ってこの培養物から全ＲＮＡを分離し、オリ
ゴ４ＴセルロースクロマトグラフィーによりポリＡ＋ＲＮＡを単離した。」（四〇
九頁右上欄９～１２行）との記載があり、ｔ―ＰＡ遺伝子を取り出そうとしたが、
本件発明の明細書の第５図に記載のアミノ酸配列と比較すると、四番目及び三九九
番目のアミノ酸残基が変化し、五番目から五〇番目までのアミノ酸を欠いたタンパ
ク質を得た例が記載されている。
③　特開昭六一―一二二八八号公報（乙第五二号証の４）には、「Ｂｏｗｅｓメラ
ノーマ細胞から単離されたｍＲＮＡから逆転写によりヒトｔ―ＰＡをコードするｃ
ＤＮＡ遺伝子を得た。」（四九三頁左上欄２～４行）、「このｔ―ＰＡｃＤＮＡ遺
伝子は前に発表されたヒトｔ―ＰＡの配列と、ヌクレオチドの数が異なり、図７に
示したごとく一つのアミノ酸が置換されている」（四九四頁左下欄９～１１行）と
の記載があり、図７は、二四五番目のアミノ酸がメチオニンである点で、本件発明
のｔ―ＰＡのアミノ酸配列と相違している。
　右各発現例に弁論の全趣旨を併せ考えると、組換ｔ―ＰＡの技術分野において
は、最近では蛋白質工学の手法を用いたｔ―ＰＡの研究開発、特に誘導体を合成し
て効果の高いｔ―ＰＡを得ようとする研究開発が活発化しているものと認められる
から、かかる技術状況の下で考えると、本件発明のｔ―ＰＡの全アミノ酸配列の解
読が当時この分野で如何に重大な技術的意義を有したものであれ、明細書に具体的
な技術的裏付けを欠いたまま、本件発明の出願後に開発される新しい発明の悉くを
先取りして包含するような解釈を許すべきものでないことは理の当然である。した
がって、原告の右主張も採用できない。
（二）　本件発明の出願経過について
（１）　Ａ発明の出願経過
　証拠（甲第二、第一二～第一五、第一九号証、乙第一、第六、第九号証、弁論の
全趣旨）によれば、Ａ発明の出願経過は次のとおりであると認められる。
①　Ａ発明の特許出願の願書に最初に添付された明細書（当初明細書）には、特許
請求の範囲として、「ヒト由来の他のタンパクを実質的に含有しないヒト組織プラ
スミノーゲン活性化因子」にはじまる一五項が記載され、そのうち（８）項には
「プラスミドｐ△ＲＩＰＡ°」の記載があったが、その後原告の提出した昭和六一
年三月一〇日付手続補正書（乙第六号証）により、特許請求の範囲が「ヒト由来の
他のタンパクを実質的に含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」に
はじまる一二項に補正され、特許庁審査官は、昭和六二年一月一三日付で右補正後
の特許請求の範囲の記載に基づき、Ａ発明の特許出願について出願公告すべき旨の
決定をした。
　ところが、右出願公告後合計二八件の特許異議の申立があり、原告は、昭和六三
年一二月一五日付手続補正書（甲第二号証）により、特許請求の範囲を、「ヒト細
胞以外の宿主細胞が産生する、以下の特性を有する、ヒト由来の他のタンパクを含
有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子：
１）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する
２）　フィブリン結合能を有する
３）　ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性
化因子に対する抗体に免疫反応を示す
４）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を含
有する
５）　一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る。」にはじまる三項に補正し
た。原告が特許庁審査官宛てに提出した同日付の上申書には、「請求に係る組換ヒ
ト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を明確にするため、該因子の生物学的並
びに理化学的性状を特許請求の範囲に記載した。」（乙第九号証の２頁１０行～１
３行）との記載がある。
②　しかし、特許庁審査官は、平成二年三月三〇日付で右特許異議の申立は理由が
あるものと決定（甲第一三号証）するとともに、同日付でＡ発明の特許出願につい
て特許異議の決定に記載した理由によって拒絶すべきものと認める旨の拒絶査定
（甲第一二号証）をした。右特許異議の決定では、「出願人も答弁書の中で、
『（組換ｔ―ＰＡが）天然ｔ―ＰＡと基本的に同じ生理活性を有するものであるか
否かも予測することが出来なかった。』（答弁書第三五頁参照）と述べているよう
に、糖蛋白質についてはそのアミノ酸部分が同一で、その糖鎖部分のみが相違した
だけであっても、目的とする糖蛋白質の生物学的性質（即ち、生理活性等）を予測
することは困難であった。まして、糖蛋白質の生物学的性質の重要な部分を占めて
いると考えられている蛋白質部分（アミノ酸配列の部分）が相違する場合には、そ
の生物学的性質を予測することはなおのこと困難であった。」（甲第一三号証の８
頁１４行～２１行）、「『本願明細書』中には、天然ｔ―ＰＡの五二七個のアミノ
酸配列のうち六九番目から五二七番目までのアミノ酸配列を有し糖鎖部分を有さな
い蛋白質が、天然ｔ―ＰＡと同種の生物学的性質を有していることを確認した旨の
記載がなされていることは前記認定の通りであるが、該六九番目から五二七番目ま
でのアミノ酸配列を部分的に改変した蛋白質を現に製造し、その生物学的性質につ
いての知見を得たことを認めるに足る記載を『本願明細書』中に見いだすことはで
きない。（中略）そして、六九番目から五二七番目までのアミノ酸配列の改変され
たものについては、『本願明細書』中には何も具体的な説明がなされておらず、そ
のような蛋白質を現に製造し、その生物学的性質を確認したとも認められないの
で、その生物学的性質を予測することはできず、結局、該改変された蛋白質につい
ては技術的裏付けを伴って『本願明細書』中に開示されているものとは認められな
い。」（同八頁下から５行～九頁１３行）、「上記特許請求の範囲各項の記載によ
れば、そこにいう『組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子』とは、上記１）～
５）の特性、即ち、天然ｔ―ＰＡの有する性質として知られている特性を有するも
のであるならば、ヒト細胞以外の宿主細胞を用いて遺伝子組換え技術により製造さ
れたものである限り、如何なるアミノ酸配列を有するものであってもことごとく包
含するものであって、（中略）天然ｔ―ＰＡの六九番目から五二七番目のアミノ酸
配列を含むものばかりでなく、天然ｔ―ＰＡの六九番目から五二七番目のうちのア
ミノ酸配列の改変された蛋白質をも包含することが明らかである。したがって、発
明の詳細な説明の項に技術的な裏付けを伴って記載されていない発明が特許請求の
範囲に記載されているものと認められるので、本願は本件特許異議申立人の主張す
るとおり、特許法第三六条第四項に規定する要件を満たしていないものと認められ
る。」（同１０頁下から６行～１１頁上から６行）と認定判断されている。
③　そこで、原告は、平成二年七月五日付で審判請求（甲第一四号証）をするとと
もに、同日付で手続補正書（甲第一五号証）を提出し、特許請求の範囲を、「ヒト
細胞以外の宿主細胞が産生する、以下の特性：１）～５）……を有する、ヒト由来
の他のタンパクを含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子であって、
以下の部分的アミノ酸配列を含んでいる活性化因子：（六九～五二七番目のアミノ
酸配列を記載）」にはじまる三項に補正し、「本願発明は、発明の詳細な説明の項
に技術的な裏付けを伴って記載されていない発明が特許請求の範囲の項に記載され
ていると認められるので特許法第三六条第四項に規定する要件を満たしていない、
という理由で拒絶査定を受けたものであるが、請求人は同日付提出の手続補正書に
より、特許請求の範囲の補正を行なった。これにより、拒絶査定の理由は解消した
ものと信じる。
」（甲第一四号証の２頁２行～９行）と主張した。
④　その結果、特許庁審査官は、平成二年八月二四日付で、「原査定を取り消す。
この出願については、拒絶の理由を発見しないから、この出願の発明は、特許をす
べきものと認める。」旨特許査定をした（甲第一九号証）。
（２）　Ｂ発明の出願経過
　証拠（乙第三〇～第三四、第三七、第三八号証、弁論の全趣旨）によれば、Ｂ発
明の出願経過は次のとおりであると認められる。
①　Ｂ発明の願書に最初に添付された明細書（当初明細書）には、特許請求の範囲
として、「（１）ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしている配列を含
有するＤＮＡ配列。」にはじまる七項が記載されており、ヒト組織プラスミノーゲ
ン活性化因子についてアミノ酸配列の限定要件はなかった（乙第三〇号証）が、原
告は、昭和六一年一〇月一三日付手続補正書（乙第三一号証）により、特許請求の
範囲の記載を、「（１）実質的に、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコード
しているＤＮＡ配列からなるＤＮＡ単離物。」にはじまる七項に補正した。
②　しかし、特許庁審査官は、昭和六二年八月二八日付で原告に対し、「この出願
は、明細書及び図面の記載が下記の点で不備と認められるから、特許法第三六条第
三項、第四項及び第五項に規定する要件を満たしていない。記　１　特許請求の範
囲において、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡ配列
が、“物質”として特定して記載されてない。２　特許請求の範囲第一項の『実質
的に』は不明瞭である。３　特許請求の範囲には『形質転換微生物』、『形質転換
細胞』及び『形質転換された微生物または細胞』とあるが、明細書の開示に比べて
広範にすぎる。（例えば糸状菌や植物細胞など）４　本願発明において用いられ
る、出発材料（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）としての種々のプラスミド
が、本願出願前当業者において容易に入手しうるものであることが明らかにされて
いない。５　本願発明におけるＡＴＣＣ寄託微生物について、ＡＴＣＣが発行する
ブタペスト条約第七規則に基づく受託書（国際様式）の写しが提出されていない。
６　明細書第六六頁におけるプラスミドｐ△ＲＴｅｘｓｒｃとｐＳＲＣｅｘ１６と
ｐ△ＲＩＳＲＣとの関係が不明瞭である。」との拒絶理由を通知した（乙第三三号
証）。
③　そこで、原告は、昭和六三年三月二二日付手続補正書（乙第三四号証）によ
り、特許請求の範囲を、「（１）第５図に記載のアミノ酸配列一～五二七で示され
るヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはヒト組織プラスミノーゲン活性化因
子の特性を有するその誘導体をコードしているＤＮＡ。（２）第５図に記載のアミ
ノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはそのア
レル変異体をコードしているＤＮＡ。（中略）（７）形質転換された糸状菌を除く
微生物又は形質転換された無脊椎若しくは脊椎動物細胞に於いて第５図に記載のア
ミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはヒト
組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導体をコードしているＤＮ
Ａを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された糸状菌を除く微生物又は無脊
椎若しくは脊椎動物細胞。（８）形質転換された糸状菌を除く微生物又は形質転換
された無脊椎若しくは脊椎動物細胞に於いて第５図に記載のアミノ酸配列一～五二
七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはそのアレル変異体をコー
ドしているＤＮＡを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された糸状菌を除く
微生物又は無脊椎若しくは脊椎動物細胞。」と補正するとともに、同日付意見書
（乙第三五号証）を提出し、「出願人は、組換技術により天然のｔ―ＰＡと実質的
に同一の活性を持った物質を大量に生産し世に提供するという本願発明の思想の範
囲内にあり、かつ、第５図に示されたアミノ酸配列およびＤＮＡ配列に基づいて容
易に達成し得る他人の実施は、本願発明の権利範囲に入ると解釈すべきであると考
えているに過ぎません。
（中略）この様な理念を具体化したのが特許請求の範囲第一項に記載の『第５図に
記載のアミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子ま
たはヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導体をコードして
いるＤＮＡ』であり、極めて妥当な権利範囲であると信ずるものであります。」
（乙第三五号証５頁１５行～６頁下から２行）と主張した。
④　しかし、特許庁審査官は、昭和六三年八月九日付で、原告に対し、「この出願
の特許請求の範囲に記載された発明は、その出願前国内において頒布された下記１
の刊行物に記載された発明と認められるから、特許法第二九条第一項第三号に該当
し、特許を受けることができない。この出願は、明細書及び図面の記載が下記
（イ）～（ハ）の点で不備と認められるから、特許法第三六条第三項、第四項に規
定する要件を満たしていない。　記　１　Ｎａｔｕｒｅ　ｖｏｌ．３０１（１９８
３．１．２０）Ｐ２１４～２２１【第５図に記載されたｔ―ＰＡのＤＮＡ配列及び
これに対応するアミノ酸配列と、優先権主張に係る米国特許出願第三七四、八六〇
号（１９８２．５．５）（以下第一の優先権出願という）及び米国特許第三九八、
〇〇三号（１９８２．７．１４）（以下第二の優先権出願という）に記載された配
列とは、第一七五、一七八及び一九一位のアミノ酸において相違し、前記第５図に
記載された配列は、優先権主張に係る米国特許出願第四八三、〇五二号（１９８
３．４．７）（以下第三の優先権主張という）において、はじめて開示されたもの
である。したがって、第５図を引用する本願発明において、第一及び二の優先権出
願に基づく優先権主張は認められず、当該優先日は第三の優先権出願の出願日と認
められる。よって、第三の優先権出願の出願日前に頒布された上記引用刊行物１は
特許法第二九条第一項第三号の『刊行物』に相当する。】（イ）　本願特許請求の
範囲に記載された『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導
体』及び『アレル変異体』は明細書の開示に比べて広範にすぎる。（第一、三及び
七項の『誘導体』に関して、具体的実施例を伴なった十分な裏づけが、詳細な説明
中に認められない。また、第二、四及び八項の『アレル変異体』が本願発明のｔＰ
Ａに関して存在することが明細書の記載から確認できない。）　（ロ）本願特許請
求の範囲第七及び八項の『糸状菌を除く微生物又は無脊椎若しくは脊椎動物細胞』
という記載は明細書の開示にくらべて広範にすぎる。（本出願前の技術水準におい
て、宿主―ベクター系が確立され、本願発明のｔＰＡ遺伝子が発現可能と認められ
る適切な宿主域を記載されたい。）（ハ）　本願発明において用いられるプラスミ
ド（ｐＥ３４２，ｐＥＨＥＲ，ｐＥ３４２ＨＢＶＥ４００．Ｄ２２）が本出願前当
業者において容易入手し得るものであることが依然として明らかにされていない。
（これらのプラスミドが出願日前に頒布された文献中の記載において公知であるの
みならず、第三者が容易に入手し得る状態にあったことが説明されなければならな
い。）」との拒絶理由を通知した（乙第三七号証）。
⑤　そこで、原告は、平成元年二月一日付手続補正書（乙第三八号証）を提出し、
特許請求の範囲を、「１　形質転換された細菌、酵母または哺乳動物細胞中に於い
て、下記のアミノ酸配列一～五二七を有するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子
をコードしているＤＮＡを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された細菌、
酵母または哺乳動物細胞：（アミノ酸配列一～五二七位の記載）」と補正するとと
もに、発明の詳細な説明に、「それ故、本願発明の『ヒト組織プラスミノーゲン活
性化因子をコードしているＤＮＡ』なる用語は、前記したヒト組織プラスミノーゲ
ン活性化因子のアレル変異体および誘導体をコードしているＤＮＡを包含してい
る。」との記載を挿入している（乙第三八号証２頁１４行～１９行）が、その一方
で、同日付意見書（乙第三九号証）を提出し、「（イ）同時提出の手続補正書によ
り、特許請求の範囲から御指摘の用語『誘導体』および『アレル変異体』を削除致
しました」（乙第三九号証３頁３行～６行）と主張した。
⑥　その結果、特許庁審査官は、平成元年四月二五日付でＢ発明の特許出願につい
て出願公告すべき旨の決定をした。
（３）　右（１）・（２）に認定の本件発明の出願経過に鑑みれば、特許請求の範
囲に本件アミノ酸配列の要件を付加する補正は、「発明の詳細な説明の項に技術的
な裏付けを伴って記載されていない発明が特許請求の範囲の項に記載されていると
認められる」との特許庁審査官の拒絶査定に係る拒絶理由を解消して特許査定を受
ける目的で、本件アミノ酸配列を必須構成要件とするべく、本件発明の特許請求の
範囲を減縮しようとしたものと理解される。そして、右減縮が特許庁審査官により
受け入れられた結果、原査定が取り消されて特許査定に至ったものと認められる。
したがって、出願人は、本件発明においては本件アミノ酸配列を欠くことのできな
い事項として特許請求の範囲に明記したうえ、本件発明のｔ―ＰＡを意識的に本件
アミノ酸配列を有するものに限定したものと認めざるを得ない。
（４）　原告主張について
　原告は、当該特許請求の範囲が出願人の出願段階における明細書の補正内容によ
って限定的に解釈されるべきか否かは、補正がなされた理由により決まる。Ａ特許
請求の範囲第１項に補正によって加えられた六九～五二七番目までの部分的アミノ
酸配列の要件は、特許庁審査官が当初明細書に記載されており、実際に製造された
と認められたとしている三種の蛋白質（ｔ―ＰＡ）を特許請求の範囲に記載の発明
におけるｔ―ＰＡとするという意味を持つ要件である。したがって、右補正は、出
願人たる原告が特許権侵害訴訟において右三種のｔ―ＰＡのいずれかと実質的に同
一であるか、あるいはそれと均等のｔ―ＰＡに、補正後のＡ特許請求の範囲第１項
に記載の発明の技術的範囲が及ぶと主張することを禁ずるものではない、換言すれ
ば、第一発明の技術的範囲には、右三種のｔ―ＰＡのみならずそれと実質上同一の
ｔ―ＰＡか、あるいはそれと均等のｔ―ＰＡが包含されると主張し、甲第四三号証
（米国ジョージ・ワシントン大学教授【Ｐ２２】博士の宣誓供述書）及び甲第九三
号証の１～８（弁護士弁理士滝井朋子作成の意見陳述書）を援用している。
　しかしながら、右甲号各証は、確かに原告主張のように先行技術回避のための補
正に対してのみいわゆる均等の原則の適用を排除すべきであるという趣旨を述べて
いるものと理解されるが、それは単に米国における「審査手続における禁反言（ｆ
ｉｌｅ　ｗｒａｐｐｅｒ　ｅｓｔｏｐｐｅｌ）」の法理及びその実際のプラクティ
ス（甲第四三号証）又はドイツ特許制度（甲第九三号証の１～８）に関して言及し
たものにすぎないから、直ちにこれを我が国の特許法の解釈に反映させることはで
きない。また、出願当時原告が本件発明の技術的範囲を現在主張しているような改
変物質（変異体や誘導体）を含む広範なものとして認識していたのであれば、その
ことを十分審査官に主張し、自らの権利範囲を明確にし得る機会があったにもかか
わらず、原告はそのような措置も一切講ずることなく、審査官の指摘に応じてそれ
をそっくのそのまま受け入れて、ｔ―ＰＡにアミノ酸配列の限定条件を付加する補
正をしているのである。また、明細書の発明の詳細な説明のアレル変異及び変性に
関する記載は抽象的記載にとどまり、原告が実際に本件部分的アミノ酸配列を部分
的に改変した蛋白質を創製し、かつその生理活性を確認したことを認めるに足る記
載はなく、その具体的構造は全く開示されておらず、それを示唆する記載もないこ
とは前認定のとおりである。以上の事実を総合すると、原告主張を考慮してもな
お、出願人たる原告が本件発明の技術的範囲を特許請求の範囲に記載の本件アミノ
酸配列を有するｔ―ＰＡについてだけに意識的に限定したとする前記認定を動かす
ことはできない。
（三）　イ号方法の開発経過に関する原告主張について
　本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士が、一九八二年七月二三日にスイス国ロ
ーザンヌで開催された会議において、オリゴヌクレオチドプローブ法を用いてｔー
ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功したことを報告し、その場にはジェネティック
ス・インスティテュート（ＧＩ社）の研究者も出席していたことは争いがない。原
告は、これを理由に、①　この当時、ＧＩ社は、
ようやく三種の一七マーから成るオリゴヌクレオチドのプールを八プール作ったに
すぎない、②　そして、一九八二年当時、微量タンパクのｃＤＮＡのクローニング
には確立された方法が存在していたのではなく、幾つかの方法から適切と思われる
方法を選択していたにすぎなかったのであり、とりわけオリゴヌクレオチドプロー
ブ法を用いれば間違いなくクローニングができるという保証は何もなかった、③　
ＧＩ社は、【Ｐ２３】博士の報告により、自らのクローニング法に確信を得ること
ができ、その意味でＧＩ社のｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに大きく方向付けを
したのであって（甲第二九号証＝【Ｐ２１】鑑定書質問１・９）、本件発明とイ号
方法の技術内容の評価には雲泥の差があり、イ号方法は、本件発明の明細書に開示
されている技術をそっくりそのまま借用したものに他ならないと主張する。
　しかしながら、原告の右主張内容からみても、原告もローザンヌの会議の時点で
既にＧＩ社が独自に被告ｔ―ＰＡの開発に着手していたこと自体は肯認するものと
理解されるところ、右会議の席上ｔ―ＰＡのアミノ酸配列、特にプローブに利用で
きるアミノ酸配列の開示があったことをことを認めるに足りる証拠はなく、それが
初めて公表されたのは、米国第一、第二出願の後で、米国第三出願の日の前に当た
る一九八三年一月二〇日発行のｎａｔｕｒｅ誌に掲載された“Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａ
ｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅ　ｐｌ
ａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｃＤＮＡ　ｉｎ　Ｅ．ｃｏｌｉ”（ヒ
ト組織プラスミノーゲン活性化因子ｃＤＮＡのクローニングと大腸菌における発
現）と題する報文において、本件発明者らが、Ａ特許明細書記載の発現例①、②に
関する知見を発表し、同報文第３図ＢにＡ特許明細書第５図と同内容の全長ｔ―Ｐ
Ａのアミノ酸配列を開示した時点であると認められる（乙第一七号証、弁論の全趣
旨）。そして、原告とウェルカム社との間で本件特許の有効性が争われた英国特許
侵害訴訟においてＧＩ社とコールドスプリングハーバー（ＣＳＨ）の共同開発で被
告ｔ―ＰＡのクローニングに成功した経過を開示した乙第五三号証によると、次の
事実が認められる。
①　一九八二年六月八日　ヘウィックがプローブをデザインするのに充分なＮ末端
のアミノ酸配列を得た（ヘウィック§６）（３頁）。
②　一九八二年六月二一日～二四日　ブラウンが三種の１７マーから成る（オリゴ
ヌクレオチドの）プール八プールを作った（ブラウン§５）（３頁）。
③　一九八二年一二月　ｔ―ＰＡｃＤＮＡがカイの研究室で大腸菌用のベクター
に、ロジャーの研究室で酵母用のベクターに組み込まれる。またカウフマンが、動
物用細胞に対する適切なベクターに、ｔ―ＰＡｃＤＮＡを組み込んだ（カイ§３
０、３１、ラーセン§１７、カウフマン§９）（５頁）。
④　一九八三年一月一三日　ラーセンが、大腸菌によるｔ―ＰＡコード配列の最初
の発現を観察した（ラーセン§１７）（５頁）。
⑤　一九八三年一月一四日　ＣＯＳ細胞（サルの腎臓細胞）が（ｔ―ＰＡｃＤＮＡ
で）形質転換された（ゲッシング§１５）（１０頁）。
⑥　一九八三年一月一七日　ＣＯＳ細胞における最初の（ｔ―ＰＡ）発現を確認し
た（ゲッシング§１５）（１０頁）。
⑦　一九八三年一月一九日　（大腸菌による）ｔ―ＰＡの発現が抗体抑制反応によ
り確認された（ラーセン§１７）（５頁）。
⑧　一九八三年三月　カウフマンがＣＨＯ細胞において、最初のｔ―ＰＡの発現を
確認した（カウフマン）（５頁）。
⑨　一九八三年八月　カウフマンが〇・〇五μＭ　ＭＴＸ抵抗性で、三・五ｍＵ／
細胞／日のｔ―ＰＡを生産するＣＨＯ細胞株を得た（カウフマン§１４）（６
頁）。
　右各事実に照らして考えると、ＣＳＨ及びＧＩ社は、前記スイス国ローザンヌの
会議前に既に独自にオリゴヌクレオチドプローブ法をｔ―ＰＡｃＤＮＡのスクリー
ニング法として選択することを決定した上で、ｔ―ＰＡの部分的なアミノ酸配列を
解析し、その結果に基づき、原告とは異なったプローブの作成まで終え、被告ｔ―
ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功し、遺伝子組換えによるｔ―ＰＡの発現を確認
していたものと認められる。
　また、前認定のとおり、米国第一、第二出願当時、天然ｔ―ＰＡが公知であり単
離もされていたのであるから、ｔ―ＰＡの部分的なアミノ酸配列を解析することが
可能であったと認められるのみならず、原告がその選択適用が困難であったと主張
するオリゴヌクレオチドプローブ法に関しても、当時次の文献が存在していたこと
が認められる。
①　一九八〇年に発行されたリーセント　プログレス　イン　ホルモン　リサーチ
誌三六号二六一頁～二七六頁（乙第五五号証）に掲載された「Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａｎｄ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｇ
ｅｎｅｓ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ」と題する報文には、「現在
の方法では、全ｍＲＮＡ中において転写されるｍＲＮＡが一％を越えないような特
定の遺伝子を単離することはかなり困難である。しかしながら、合成ＤＮＡを用い
れば、少なくとも部分的なアミノ酸配列が判明した、あらゆるタンパク質の天然遺
伝子の単離が可能になるであろう。……我々は、ｃＤＮＡを合成するための特定の
プライマーとして、または特定のハイブリダイゼーションプローブとして合成ＤＮ
Ａを使用することにより、公知のペプチド産生物のほとんどがあらゆる遺伝子を単
離できることに自信がある。」との記載がある。
②　一九八二年一月二一日に発行されたｎａｔｕｒｅ誌に掲載された「Ｃｌｏｎｉ
ｎｇ　ａｎｄ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｃＤＮＡ　ｆｏｒ　
ｂｏｖｉｎｅ　ａｄｒｅｎａｌ　ｐｒｅｐｒｏｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ」と題する報
文には、「プレプロエンケファリンｍＲＮＡに相補的なＤＮＡ配列をクローニング
するために最初に行ったことは、合成オリゴデオキシリボヌクレオチドの混合物を
用いてハイブリダイゼーションによりｃＤＮＡクローンのライブラリーをスクリー
ニングすることであった。その（オリゴデオキシリボヌクレオチドの）塩基配列
は、エンケファリンを含むポリペプチドの公知の部分的アミノ酸配列から予想され
るすべての可能な塩基配列を含むものであった。温度設定を含む適切なハイブリダ
イゼーションの条件の選択によって完全に一致した（塩基）対の形成物に影響を与
えることなく、一致しなかった（塩基）対の形成物を実質的に除去し、それにより
所望のクローンの選択を確実にする。（かようなスクリーニングの原理が、ｍＲＮ
Ａ配列の存在が少ない場合に、そのｍＲＮＡに由来するｃＤＮＡクローンを単離す
るのに有用であろう。）」との記載がある。
　右各記載に照らして考えると、米国第一、第二出願当時、オリゴヌクレオチドプ
ローブ法がｍＲＮＡの濃度の低い場合においても適用できるスクリーニング法であ
ることは当業者に既に知られていたものと認められる。そして、ＧＩ社と共同研究
していたＣＳＨも一九八一年頃にはｔ―ＰＡｍＲＮＡの濃度が〇・〇一％程度であ
ることを予測していたのである（乙第五三号証８頁２２～３０行）。
　また、本件発明の明細書の実施例で開示されたｔ―ＰＡの製法と被告ｔ―ＰＡの
製法（イ号方法）を比較すると、次の差異が認められる。
①　ｍＲＮＡの分離とｃＤＮＡライブラリーの作成
　本件発明では、ボーズ・メラノーマ細胞から全ｍＲＮＡを分離した後、酸性尿素
アガロースゲル電気泳動にかけて、ｍＲＮＡをサイズ分画することにより、目的と
するｍＲＮＡの濃縮を行った（公報（１）１７欄３７～３８行、２７欄３６行～２
８欄１行）のに対し、イ号方法では、濃縮を行わずに、ボーズ・メラノーマ細胞か
らｍＲＮＡを取り出した後、ｃＤＮＡライブラリーを作成し、それを利用してｔ―
ＰＡｃＤＮＡをクローニングしている（別紙目録一）点で相違している。
②　オリゴヌクレオチドプローブの作製に用いられたアミノ酸配列
　本件発明では、天然ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子のアミノ酸解析より得
られた第二五三番目から第二五七番目のアミノ酸配列の情報に基づき八種類のプロ
ーブを用いてスクリーニングを行った（乙第五八号証４３～４５頁）のに対し、イ
号方法では、天然ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子のアミノ酸解析より得られ
た第一二番目から第一七番目のアミノ酸配列の情報に基づき二四種類のプローブを
用いてスクリーニングを行っている（目録一）点で相違している。
③　全長ｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニング法
　本件発明では、プライマー延長反応によるｃＤＮＡ５´末端部の合成、ｔ―ＰＡ
遺伝子を含有するゲノム由来のＤＮＡ断片の単離、同断片をプローブとして使用す
るｃＤＮＡの５´末端部を含有するクローンの選択、ｃＤＮＡの５´末端側および
３´末端側の連結による全長ｔ―ＰＡｃＤＮＡの合成という工程を経て完全長のｃ
ＤＮＡの調整を行った（公報（１）３３欄４０行～３９欄２１行）のに対し、イ号
方法では、プローブが異なり（ｔ―ＰＡｃＤＮＡの５´末端部に位置している）、
そしてそれを用いて、最初のスクリーニングで５´末端部を有する部分的ｔ―ＰＡ
ｃＤＮＡを得、これをプローブとして、さらにスクリーニングを行う作業を繰り返
すことにより全長ｔ―ＰＡｃＤＮＡを得ている（目録一）点で相違している。
　以上の事実を総合して考えると、確かに原告の主張するように本件発明者の一人
である【Ｐ２３】博士のスイス国ローザンヌで開催された会議における報告が、Ｇ
Ｉ社のｔーＰＡｃＤＮＡのクローニングに大きく方向付けをした点はあったかもし
れないが、その点を考慮してもなお、ＧＩ社とＣＳＨが被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）
を独自に開発した事実自体を否定し去ることはできず、その製法における公知の遺
伝子組換技術の具体的適用過程も異にしている。したがって、ｔ―ＰＡのアミノ酸
配列の解読においては結果的に原告が一歩先んじたことにはなったけれども、被告
も当時世界各国において繰り広げられていたｔ―ＰＡなどの有用物質などの開発競
争の渦中にあり、原告とは別に独自にｔ―ＰＡのアミノ酸配列の解読に努めていた
のであるから、イ号方法が本件発明の明細書に開示されている技術内容をそっくり
そのまま借用したものであるとする原告主張は到底採用の限りではなく、イ号物件
は特許回避のために意図的に作りだされたものとは認められない。
（四）　本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件の酵素としての同一性に関する原告主張に
ついて
　原告は、イ号物件は、本件特許の実施品として原告が米国において、また、実施
権者たる三菱化成株式会社及び協和醗酵工業株式会社が日本において市販している
ｔ―ＰＡ（バリンｔ―ＰＡ）と、①　ＴＩＭＩ（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ　Ｉｎ
　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、血栓によって閉塞した冠動脈
が、それぞれのｔ―ＰＡ製剤によりどの程度に血栓が溶解されて動脈が開通するか
という再開通率を示す基準）に関する臨床比較試験の結果、臨床効果上有意の差は
認められず、②　免疫原性及び比活性においても差が認められないだけでなく、③
　立体構造も同一であると認められるから、両ｔ―ＰＡは酵素として同一である旨
主張する。そこで、以下右各原告主張について検討する。
（１）　原告主張①（両ｔ―ＰＡの臨床比較試験結果の差の有無）について
　甲第三四号証（【Ｐ２】ら「急性心筋梗塞に対するＧＭＫ―５２７（ａｌｔｅｐ
ｌａｓｅ：ｒｔ―ＰＡ）の静脈内持続投与の臨床的有用性に関する検討　ウロキナ
ーゼを対照薬とした多施設共同二重盲検比較試験」と題する「医学のあゆみ　ｖｏ
ｌ．１５６　Ｎｏ．６　１９９１．２．９」所載の報文）の骨子は、「発症早期の
急性心筋梗塞の患者を対象として、ＧＭＫ―５２７（ａｌｔｅｐｌａｓｅ；ｒｔ―
ＰＡ）の静脈内投与による冠動脈内血栓溶解療法の臨床的有用性を、ＵＫ（９６万
　ＩＵ：３０分間静脈内持続投与）を対照薬とした多施設共同二重盲検比較試験に
て検討した結果、発症早期の急性心筋梗塞に対し、ＧＭＫ―５２７　０．５～０．
７５ｍｇ／ｋｇ　６０分間の持続投与は、ＵＫ　９６万　ＩＵ：三〇分間の静脈内
持続投与と比較して高い有効性を示し、安全性には差がなく、臨床的に有用性が高
いことが確認された。」とするものであり、同じく甲第三五号証（【Ｐ３】ら「急
性心筋梗塞に対するＳＭ―９５２７〔ｄｕｔｅｐｌａｓｅ；ｔ―ＰＡ〕の静脈内投
与の臨床的有用性に関する検討―ウロキナーゼを対照とした多施設二重盲検比較試
験―」と題する「臨床評価　ＶＯＬ．１７　Ｎｏ．３・４　１９８９」所載の報
文）の骨子は、「遺伝子組み換え法によるｔ―ＰＡの一つであるＳＭ―９５２７　
３０ＭＵ（３０×１０の６乗ＩＵ）静脈内投与の急性心筋梗塞に対する臨床的有用
性をｕｒｏｋｉｎａｓｅ九六万単位の静脈内投与を対照として多施設二重盲検比較
試験にて検討した結果、ＳＭ―９５２７　３０ＭＵの静脈内投与は発症早期の急性
期治療における心筋ｓａｌｖａｇｅに高い有効性と安全性を有し、臨床的に有用性
の高い血栓溶解薬であると考えられる。」としているものである。そして、岡崎国
立共同研究機構長、東京大学名誉教授【Ｐ１】博士は、甲第六三号証において、こ
れら甲第三四号証及び第三五号証の臨床比較試験の結果及びその他メチオニンｔ―
ＰＡとバリンｔ―ＰＡの臨床薬理効果に関する報文に検討を加えた上で、「Ｇｅｎ
ｅｎｔｅｃ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡのように、薬剤の効果を直接比較で
きない状況では、充分に確立された既存の薬剤を基準としてその効果を比較するの
は、科学的にも合理的な最善の方法であり、薬剤検定の常道である。上記の論文
『医学のあゆみ』と『臨床評価』を読むと両ｔ―ＰＡの場合、ウロキナーゼがこの
『充分に確立された既存の薬剤』に当たり、両ｔ―ＰＡの間接的な比較を可能にし
ている。投与法の細部には差があるとしても、ウロキナーゼがこの二つの試験にお
いてほぼ同じ結果を考えていることを考えると、全体としての効果判定の上で両試
験を比較するのに支障はない。両試験を比較すると、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ社のｔ―Ｐ
Ａと住友製薬のｔ―ＰＡが臨床効果の上で有意な差があるとは認められない。医薬
の効果を判定する際に、種々のｉｎ　ｖｉｔｒｏの生化学試験が行われるが、これ
はあくまで生体内での効果を間接的に推察する為の手段であって、医薬としての効
果を最終的に判断できるのは、臨床試験をおいて他にはない。上述した様に、Ｇｅ
ｎｅｎｔｅｃ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡは、現在実施し得る最善の比較法
において臨床上のその効果に差は認められない。ｉｎ　ｖｉｔｒｏのどの様なデー
タも今の所この事実を覆す事はできない。」としている。以上の事実に加え、被告
において、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）の効果を直接比較した
臨床試験結果（同一患者についての臨床試験をいうものではない。）を提出してい
ないことをも併せ考えると、両ｔ―ＰＡは、臨床効果の上では有意な差があるとは
認められない。
　この点について、浜松医科大学【Ｐ４】教授は、その証言において、甲第三四号
証と第三五号証を示されて、「ここに示されたような少数の例では、実際にどちら
が有効かということを判定することは非常に難しいと私は思います。それから、も
う一つバリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの優劣を決めるためには、両方を、同
時に、同じ背景の患者、男女差、年令、その他を一定にさせて、どちらが有効かと
いうことを調べて、初めて結果が出ることでありまして、そうでない限りにおいて
は、これを判定することは非常に難しいと私は考えております。」（平成四年一一
月二四日・同証人証言調書七丁裏、八丁表）、「より症例を多くするということと
同時に、一対一の比較をしない限りは、優劣というのは判定できない」（同八丁
裏）と証言している（同教授作成の意見書〔乙第七八号証一七頁〕にも同旨の記載
がある。）。しかしながら、右証言及び意見書中の記載は、薬理効果の臨床試験に
関する一般的な抽象論を述べたものにすぎず、本件で問題となっているｔ―ＰＡの
臨床効果に関する実験等の客観的証拠により裏付けられたものとは認められないか
ら採用できず、他に前記認定判断を左右するに足りる証拠はない。
（２）　原告主張②（両ｔ―ＰＡの免疫原性の差の有無）について
　原告は、被告がイ号物件について多数の臨床機関に臨床試験を依頼して薬事法に
基づく製造承認に必要な臨床試験資料を整えたにもかかわらず、その間に顕著な副
作用事故が全く生じなかったということは、イ号物件が、原告の実施品たるｔ―Ｐ
Ａ、
ひいては天然のｔ―ＰＡと免疫原性において何ら異ならないことを如実に示してい
る旨主張するが、右主張は的確な裏付けを欠き採用できない。
　また、原告は、①　ｔ―ＰＡの如き蛋白質の異同を免疫学的に決定する方法とし
ては、オクタロニー拡散法とウーダン拡散法が米国第一、第二出願前から知られて
いる、②　イ号物件はアミノ酸配列の二四五番目のアミノ酸残基が、バリン残基か
らメチオニン残基に変わっているが、そのメチオニン残基は、「ｔ―ＰＡの内部の
非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置しており」、また、メチ
オニン残基はバリン残基と極めてよく似た性質を保有しているから、この置換よっ
てイ号物件の免疫原性が変化したとは到底考えられない、③　しかし、仮にこの点
を確認しようとするならば、米国第一、第二出願当時の技術常識に基づいて、オク
タロニー拡散法及びウーダン拡散法を用いることによって、何の困難もなく免疫原
性の同一性を確認することができた旨主張し、甲第八〇号証（東京工業大学教授
【Ｐ１５】博士作成の平成五年九月一〇日付意見書）には、「オクタロニー拡散法
を用いれば、ｔ―ＰＡ抗原決定基のほんの一部に変化が出た程度でも免疫原性の差
異を測定することができるのです。」（一〇頁）との原告の右主張に沿う記載があ
る。しかしながら、【Ｐ１５】教授の右見解は、複数のアミノ酸残基から構成され
る抗原決定基に対しては、一種類の抗体しかできないのではなく、同一の抗原決定
基に対しても複数種の抗体が生じ得るのであり、アミノ酸残基一個の置換によって
もそれらの複数種の抗体が異なり得ることをその理論的根拠とするものと考えられ
るところ、乙第一一〇号証（被告会社研究所主任研究員【Ｐ２４】作成の平成五年
一〇月二七日付「オクタロニー拡散法に関する技術説明書」）によれば、オクタロ
ニー拡散法は、一つの抗原に存在する複数の抗原決定基に複数種の抗体が同時に結
合することによって生じる沈殿物の有無によって抗原性の違いを判断する方法であ
り、同号証には、「沈降反応は、多価抗原が二価抗体でクロスリンクを形成するた
めに起こる。抗体が一種類しか存在しない場合、抗原決定基が一個しかない分子は
クロスリンクを形成できない。」（同号証添付の「細胞の分子生物学」〔株式会社
教育社、昭和六二年二月二五日初版発行〕九七二頁）のであるから、「オクタロニ
ー拡散法の実験原理から考えれば、抗原決定基が一か所違うという意味での『ほん
の一部に変化が出た程度』の場合には、それによる抗原性（免疫原性）の差異をオ
クタロニー拡散法で見いだすことはできません。バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―
ＰＡのように、アミノ酸残基一個に違いが生じている場合には、抗原決定基が一箇
所のみ異なる可能性は否定できませんから、【Ｐ１５】教授の意見書に記載された
『オクタロニー拡散法を用いれば、ｔ―ＰＡ抗原決定基のほんの一部に変化が出た
程度でも免疫原性の差異を測定することができるのです。』との見解には問題があ
ると言わざるを得ません。」との記載があり、いずれの見解を正当とすべきかを決
し得る決定的な証拠は本件全証拠によるも見出し難く、原告主張②（両ｔ―ＰＡの
免疫原性の差の有無）は直ちには採用できない。
（３）　原告主張③（両ｔ―ＰＡの構造の差の有無）について
　マクロの物理量の値はもし十分に精度を上げて観測するならば、物質を構成して
いる粒子の複雑きわまりない熱運動を反映して、平均値（統計力学的な平均値ある
いはもっとも確からしい値）からの不規則なずれがみいだされ、これを「ゆらぎ」
という（甲第七〇号証＝朝倉書店「高分子辞典」七三一頁）。そして、甲第七一号
証（三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員薬学博士【Ｐ９】作成の「分
子動力学計算検討報告書」）は、被告提出の乙第七九号証（実験報告書（四））に
ついて対比すべく、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡに関して分子動力学計算を
行ない、結果について解析検討を行なった報告書であるが、同報告書は、右検討結
果として、「バリン残基からメチオニン残基に変換のあった二四五位の周辺残基の
α炭素間の距離の差は、熱運動のゆらぎを考慮すると、そのゆらぎの範囲内と見ら
れる。」（甲第七一号証１７頁）と結論している。
　しかしながら、分子動力学計算については、原告自らも主張するように「分子動
力学計算による検証は、実験結果に近似度の高い種々の計算法を開発し、その信頼
性を検証していく過程にある。従って、分子動力学計算の信頼性検証は、実測の実
験結果を再現できるか否かの検証であって、現在の唯一の方法は、計算の結果得ら
れた構造が、Ｘ線結晶構造解析または核磁気共鳴スペクトル分析によって得られた
構造とどの程度一致するかによって判断することである。」（原告の平成五年四月
一三日付第八準備書面二三頁～二四頁）という状況にあるのであって、分子動力学
計算は、安定性の違いなどさまざまな物性の違いを考える場合の参考とはなるもの
と認められるが、モデリングされた蛋白質立体構造は、現時点では実験的に解析さ
れているわけではなく、その構造は実証されているものとはいえず、前提条件や推
定方法の差異によって違った立体構造モデルや結論を導く可能性も否定し去ること
はできないものと認められる（乙第九五号証の１～３、弁論の全趣旨）。その一方
で、蛋白質の安定化機構については、「蛋白質の立体構造は変性してポリペプチド
鎖が自由に動きまわろうとする力に水素結合とか疎水結合を形成してポリペプチド
鎖が折りたたまって構造を形成しようとする力が少し打ち勝っていることで保たれ
ている。蛋白質の構造は破壊しようとする力と形成しようとする力の差し引き勘定
ぎりぎりの安定性（ｍａｒｇｉｎａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）で支えられているの
である。蛋白質の変性の自由エネルギー変化はほぼ１０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
水素結合のエネルギーがモルあたり数キロカロリーなので、蛋白質の立体構造はた
とえば余分の二～三本の水素結合のエネルギーで保たれていることになる。蛋白質
の安定性をこの観点からみると蛋白質のただ一個のアミノ酸置換でその分子の安定
性が影響されることは当然のことともいえる。」（乙第九六号証の２一一九七
頁）、「２　蛋白質工学の研究方法　……アミノ酸配列から立体構造、蛋白質機能
にいたる法則性が解明されていないため、蛋白質工学は、学問としてまだ真に確立
しているとはいえない。そのため、蛋白質工学の研究は独特な方法で進められてい
る。すなわち、……らせん的に研究を行いながら、学問としての体裁を整えていく
やり方である。まずはじめは、わかっている範囲での天然の蛋白質に関する知見を
使って、アミノ酸配列を設計（改変、挿入、削除、創製）する、すなわち『新蛋白
質の設計』を行う。次に、この設計図に基づいて、遺伝子工学の技術やペプチド合
成の技術を用いて、この新蛋白質をつくり、単離・精製する『新蛋白質の合成』。
さて、できあがった新蛋白質が、設計した通りの構造・物性をもっているかどうか
を、Ｘ線結晶解析やＮＭＲスペクトル測定などの構造解析の実験および物理化学測
定の実験によって確認する『新蛋白質の構造物性の解析』。さらに、この新蛋白質
の機能を、生化学実験によって確認する『新蛋白質の機能の解析』。……もとの出
発点では、一次構造から三次構造、機能へ至る道筋の『原理』は確立していないた
め……新蛋白質が目標とした性質をただちにもつ（成功する）ことは極めてまれで
ある。むしろ、当初期待したのとは異なる、ときには思いもかけぬ結果になること
のほうが、現実には多い。」（乙第一〇二号証の１～３＝株式会社朝倉書店「応用
化学講座１１　蛋白質工学」のはしがき）との指摘も無視することはできない。
　したがって、以上の事実を総合して考えると、分子動力学計算に基づくｔ―ＰＡ
分子の立体構造の推定については、その計算の精度になお疑問を払拭することがで
きず、原告挙示の証拠のみから本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件との間に立体構造の
差がないとは速断できず、原告主張③（両ｔ―ＰＡの構造の差の有無）は採用でき
ない。
　右の認定判断は、甲第六四号証（【Ｐ９】及び東京大学名誉教授【Ｐ８】作成の
「乙第七九号証　実験報告書（四）に対する意見書」）及び甲第九〇号証（【Ｐ
９】作成の「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書
（乙第九四号証）に対する見解書」）によっても覆されるものではない。
（４）　まとめ
　以上の事実を総合考慮すると、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）
とは、その臨床上の効果に有意な差があるとは認められないが、両ｔ―ＰＡの免疫
原性異同及び比活性と構造の相関関係等の詳細は米国第一、第二出願当時は未だ完
全に解明されているものとはいえず、右出願当時、両ｔ―ＰＡが酵素として同一で
あるとまで断定することはできない。したがって、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―
ＰＡ（イ号物件）の酵素としての同一性をいう原告主張は理由がない。
（五）　二四五位のアミノ酸残基の置換可能性に関する原告主張について
　原告は、次の①～③の理由を挙げて、被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）は、本件発明の
ｔ―ＰＡにおける二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置き換えられたもので
あるが、そのような置換は当業者であれば容易になし得た旨主張する。
①　本件発明のｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）と被告ｔ―ＰＡ（イ号
物件）の立体構造モデル（検甲第四号証）とは殆ど同一といってもよいほどに酷似
している。
②　酵素蛋白質には酵素が生物機能を発揮するために必須の構造部分と、単にその
立体構造を保持するためだけの構造部分とがあり、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸
残基は、ｔ―ＰＡ分子の内部の包み込まれたクリングル構造の中に位置し、ｔ―Ｐ
Ａの活性部位、阻害剤結合部位、フィブリン結合部位のようなｔ―ＰＡの生物機能
に重要な影響を与える部位には位置していない。
③　バリンとメチオニンは共に非極性（疎水性）の側鎖を有し、物理的化学的性質
がよく似たアミノ酸であり、バリンは他の一九種のアミノ酸の中でも最もメチオニ
ンに近縁であって、両者は相互に互換性の高いアミノ酸である。
　そこで、以下右各原告主張について検討する。
（１）　原告主張①（立体構造モデル）について
　原告は、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基であるバリンｔ―ＰＡ（本件発明
のｔ―ＰＡ）における一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの
部分（クリングル２の部分）の立体構造モデル（検甲第三号証）及び二四五位のア
ミノ酸残基がメチオニン残基であるメチオニンｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）における
一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリングル２の
部分）の立体構造モデル（検甲第四号証）と共に、このバリンｔ―ＰＡの立体構造
モデルを五方向から撮影したカラー写真（検甲第二号証の１、３、５、７、９）及
びメチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデルを五方向から撮影したカラー写真（検甲第
二号証の２、４、６、８、１０）を証拠として提出し、それらに基づき骨子次のと
おり主張している。甲第四〇号証の１（三菱化成株式会社総合研究所分析物性研究
所部長研究員【Ｐ９】博士作成の「バリン型およびメチオニン型ｔ―ＰＡのクリン
グル２分子模型の作製」と題する書面）に記載されているように、右検甲第三号証
のバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の立体構造モデル（分子模型）は、一九九
二年一月一四日に発行された“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”誌三一巻一号二七〇～
二七九頁に掲載された、原告会社の技術者等の著した“Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｓｔｒｕ
ｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｋｒｉｎｇｌｅ　２　Ｄｏｍａｉｎ　ｏｆ　Ｔｉｓｓ
ｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ａｔ　２．４－●　Ｒｅｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ”　（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａｔｏ
ｒのＫｒｉｎｇｌｅ　２領域の２．４－●分解能での結晶構造）と題する報文（甲
第四〇号証の２）、該報文記載の実験結果、及び原告会社の技術者達が所有してい
るバリンｔ―ＰＡのＫｒｉｎｇｌｅ２領域のＸ線結晶構造解析の結果得られた空間
座標に基づいて作製されたものであるから、極めて精密で正確なものであることは
言うまでもない。また、メチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の部分の立体構
造モデル（分子模型）は、右甲第四〇号証の１に記載されているように、バリンｔ
―ＰＡのクリングル２の部分の分子模型（検甲第三号証）から一定の推定によって
作製されている。そして、このようにして作製されたバリンｔ―ＰＡのクリングル
２の部分の立体構造モデルとメチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の立体構造
モデルを対比すると、両者は殆ど同一といってもよいほどに酷似しており、二四五
位のバリン残基もメチオニン残基も、各々ｔ―ＰＡの球状分子の内部の奥まった部
位すなわち疎水領域に包み込まれた部位に位置しており、分子表面には露出してい
ない。また、置換されたメチオニン残基は、周囲の各原子の位置に影響を与えるこ
となくメチオニン側鎖の中に安定した位置を得ているが、これは本件発明のｔ―Ｐ
Ａに対応するｔ―ＰＡの米国特許に関する訴訟における【Ｐ１１】証人の「（メチ
オニン残基は）蛋白の疎水性領域内に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面に
は露出していない」し、「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリング
ル』構造群の一つに位置している」ので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を
与えなかった」との証言（甲第二〇号証）が決して誤りでなかったことを示してい
る。
　そこで検討するに、右甲第四〇号証の２に記載のＸ線結晶構造解析によるバリン
ｔ―ＰＡのクリングル２の部分の構造決定は、クリングル２単体でとらえる限り、
その正確度は高いものと認められ、そのデータをそのまま基にして作成されたもの
であれば、バリンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）の正確度も高いもの
といえよう。しかしながら、甲第四〇号証の１に記載されているように、検甲第四
号証のメチオニンｔ―ＰＡの分子模型は、実際にはバリンｔ―ＰＡのクリングル２
の部分の分子模型（検甲第三号証）からＢｉｏｓｙｍ社の分子力場計算プログラム
ＤＩＳＣＯＶＥＲを用いて、構造エネルギー計算によりメチオニン側鎖の安定位置
を推定して作製されたものである。しかも、一般に、このような構造エネルギー計
算によって蛋白質分子の安定な立体構造を探索する場合、「仮につくられた初期構
造では、共有結合長や角度がひずんでいたり原子同士の接触が起きたりしており、
構造エネルギーポテンシャルの値は必ずしも低くない。低い構造エネルギーポテン
シャルの値をもつ立体構造をさがしだせれば、よいモデルとなりうる。この問題
は、そのポテンシャルを、立体構造を記述するパラメータ（たとえば各原子の三次
元座標とか回転可能な各内部回転角の値など）の関数と考えれば、数学における一
般の最小値探索の問題となる。しかし、この最小値探索は決して容易なものではな
い。このポテンシャル関数は、数千から数万という非常に多くのパラメータをもつ
ため、……たくさんの同じような値をもつ極小値が存在することが知られている…
…そのため、極小化の処理は工夫をしないとなかなか収束せず、また、あまり低く
ない極小値にひっかかってしまうことが多い。」（乙第九五号証の１～３〔「応用
化学講座１１　蛋白質工学」、株式会社朝倉書店、一九九一年一一月二〇日初版第
一刷発行〕八八～八九頁）という問題点のあることが指摘されており、原告側でこ
の問題点を如何にしてクリアして計算したのかは提出されている証拠のみからは必
ずしも具体的かつ明瞭に窺い知ることはできない。そして、前認定のとおり分子動
力学計算による検証は、実験結果に近似度の高い種々の計算方法を開発し、その信
頼性を検証していく過程にあること及び被告側で右の問題点を考慮して再計算した
とする被告会社研究所研究員【Ｐ２５】及び同【Ｐ２６】作成の「バリンｔ―ＰＡ
とメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書」（乙第九四号証）の記載内
容をも総合して考えると、検甲第四号証の立体構造モデルが被告ｔ―ＰＡ分子の立
体構造の実態をそのまま反映したものであるとは俄かに断じ難いから、右立体構造
モデルから本件発明のｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の置換容易性について一
定の結論を出すことは困難であるといわざるを得ない。したがって、原告主張１
（立体構造モデル）は採用できない。
（２）　原告主張②（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の位置）について
　甲第六六号証（【Ｐ１２】著「プロテインエンジニアリング」、株式会社東京化
学同人、一九八九年二月一五日第一刷発行）には、原告指摘の記載があり、右記載
に照らすと、原告主張のように、一般に蛋白質にはそれが生物機能を発揮するため
に必須の構造部分とそれ以外の部分のあること及び当該生物機能を損なうことなし
に一部のアミノ酸残基を置換することが可能な場合のあるものと認められる。そし
て、甲第三二号証（東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士作成の平成三年一一月一一日
付鑑定書）には、甲第二〇号証（ウェルカム社における開発部門の責任者であった
【Ｐ１１】の米国特許侵害訴訟における証言記録）の中で、「置換されたメチオニ
ン残基は、クリングル領域中にはあるが、『蛋白質の疎水性領域に埋没し、抗体産
生を生じさせ得る分子表面には露出していない』し、『ｔ―ＰＡの内部の非常につ
つみこまれたクリングル構造群の一つに位置している』ので、『検出可能な範囲で
の生物活性に影響を与えなかった。』」との証言をしていることを前提とする原告
の質問に対し次のとおり解答している。
①　質問１
（１）　「蛋白質の疎水性領域に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露
出していない」
（２）　「ｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群の一つに位置
している」
とはどういうことを言っているのでしょうか。
解答１
（１）　「メチオニン残基は蛋白質の疎水性領域に埋没し」とは、このメチオニン
という疎水性の側鎖を持つアミノ酸は分子表面に存在するのではなく、疎水性の側
鎖を持つアミノ酸の密実につまった分子の内部に存在しているということを意味し
ています。この様な、分子表面に存在しないアミノ酸残基は抗体産生に関与する細
胞と接触することができませんから、抗原決定基にはなり得ません。「抗体産生を
生じさせ得る分子表面には露出していない」とは、そのことをいっているのです。
（２）　クリングル構造とは、ｔ―ＰＡ分子のあるポリペプチド鎖が、ドーナツ形
をしている構造部分のことを言います。「置換されたメチオニン残基が非常につつ
みこまれた『クリングル』構造群のひとつに位置している」とは、そのメチオニン
残基が、ドーナツ形の構造のつつみこまれた内側の、従って球状の分子の内部の奥
まった部位にあることを意味しています。
②　質問２
　置換されたメチオニン残基は、上記（１）、（２）にあるので、「検出可能な範
囲での生物活性に影響を与えなかった。」とはどういう意味ですか。
解答２
　置換されたメチオニン残基ということを遺伝子レベルで見れば、これは、二四五
位のバリンをコードするＧＴＧがメチオニンをコードするＡＴＧに変わった、即ち
Ｇ（グアニン）↓Ａ（アデニン）という変異を意味しています。ＧもＡも、いずれ
もプリン塩基を持ったヌクレオチドであり、この様なＧからＡ、またはＡからＧへ
の変異は自然界で最も頻繁に起こっているものです。自然界で生起するさまざまな
変異の内、生物活性にマイナスの変化を起こすものは、進化の過程で排除されて、
生物活性に不利な影響を与えない変異だけが生き残ることになります。置換された
メチオニン残基が「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」という
ことは、このＧ↓Ａという変異は、生き残ることができる、即ち生物活性に変化を
与えない変異であったということを意味しています。
　ｔ―ＰＡはセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域という活性部位を持ってい
ます。しかし、ｔ―ＰＡ分子の全ての部分が生物活性に直接関与しているのではあ
りません。酵素蛋白質のアミノ酸残基の大部分は活性部位を構成している各部分を
適性な位置に保って、一定の立体構造を保持するという消極的な役割を果たしてい
るに過ぎません。特に球状構造の内部に存在しているアミノ酸は主として分子の全
体の形を保持しそれによって活性に寄与するアミノ酸残基を空間的に適性な相互位
置に保つという役割を果たしています。先に述べた様に、バリンからメチオニンへ
の変化は分子の内部での変化であり、従ってｔ―ＰＡ活性を発現するための必須部
位と考えられているセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域の活性部位には何ら
影響を与えるものではありません。更に、二四五位という位置は、ｔ―ＰＡの立体
構造を固定する役割を果たしているシスチン結合（Ｓ―Ｓ）に関与している二四三
位のアミノ酸残基（システイン残基）のすぐ隣りに位置しているので、この置換に
よってｔ―ＰＡ分子の内部の構造ですら、有意な影響を受けるとは考えられませ
ん。バリンからメチオニンへの変化が「検出可能な範囲での生物活性に影響を与え
なかった。」のは、このような理由によるもので、当然だと思います。
　また、甲第六四号証（三菱化成株式会社総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成
及び東京大学名誉教授【Ｐ８】博士作成の平成五年二月五日付「乙第七九号証　実
験報告書（四）に対する意見書」）には、「ｔ―ＰＡの二四五番バリンの位置は触
媒作用をはたす活性部位四七八番セリンと、プラスミノーゲン・アクチベーター・
インヒビター（ＰＡＩ）の結合部位とされる二九六番リジンと二九九番アルギニン
とからは遠い。また二四五番バリン側鎖はフィブリン結合部位二三六番アスパラギ
ン酸：二三八番アスパラギン酸、二四二番トリプトファン、二五三番トリプトファ
ンの側鎖とはβシートで形成される二四一～二五六番ループを挾んだ反対側にあ
る。二四五番バリンは活性部位にも、阻害剤結合部位にもフィブリン結合部位にも
直接の変化を与えていないことが理解されよう。」（甲第六四号証１３～１４頁）
との記載がある。
　しかしながら、甲第三二号証や甲第六四号証が前提とする米国特許侵害訴訟にお
ける一九九〇年三月二〇日の【Ｐ１１】証人証言中の原告指摘部分（「置換された
メチオニン残基は、……検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」）
は、原告の弁護士が同証人に対する反対尋問に際して、同証人がウェルカム社の社
内文書として一九八四年六月に執筆した原告証拠Ｎｏ．三一八の文書を示してこれ
を引用しつつした質問に対し、同文書の作成の事実を肯定したものにすぎず（甲第
二〇号証訳文一二頁）、同証人自身の右証言当時の認識を述べたものとは到底解さ
れない。なんとなれば、まず右米国訴訟原告証拠Ｎｏ．三一八の原典は、一九八四
年六月付の同証人作成の「計画の表題　Ｋ２４　組織プラスミノーゲン活性化因
子」と題するウェルカム社の社内文書（乙第四三号証）であるが、そのうち原告が
【Ｐ１１】証言の一部として引用する箇所は、「アミノ酸の置換は、検出可能な範
囲でのｔ―ＰＡの生物活性に影響を与えなかった。その異なったアミノ酸はｔ―Ｐ
Ａの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群のひとつに位置しているので、
この場合とうてい分子抗原になりそうにない。」（乙第四三号証訳文二頁上から６
～８行）となっており、原告の引用は不正確であるといわざるを得ない。そして、
米国特許侵害訴訟では、右証言の時点において既に、①　原告のｔ―ＰＡとウェル
カム社のｔ―ＰＡの比活性に有意な差があるか否かが一つの争点となっており（原
告の米国特許第四七五二六〇三号のクレーム１は、「血栓溶解作用を有し、免疫学
的にウロキナーゼと区別され、ＷＨＯのｔ―ＰＡのファースト・リファレンス・プ
リパレーションを分析標準に用いると約五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇの比活性を有
し、ＷＨＯのウロキナーゼのファースト・リファレンス・プリパレーションを分析
標準に用いると約九〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇの比活性を有する、ヒトプラスミノーゲ
ン活性化因子」というものであった。乙第四二号証、弁論の全趣旨）、その点につ
いて、裁判所は、第三者に独立して行うことを命じた比較実験の結果に基づき、一
九九〇年三月八日のサマリージャジメントにおいて、「本裁判所は比活性が低いｍ
ｅｔ―ｔ―ＰＡは文言的に侵害しないと判断する。裁判所は独立した試験によりｍ
ｅｔ―ｔ―ＰＡが約五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇの比活性を有していないと確信して
いる。」（乙第四二号証訳文一五頁９～１１行）と認定判断しており、②　右比較
試験を担当した原告側の証人【Ｐ２７】博士は、一九九〇年三月一四日に行われた
証言において、右比較試験の結果について、「しかしウェルカムの物質は、高濃度
のプラスミノーゲンにおいて、極めて特徴的なものでした。その物質は低い活性を
示し、私はその評価に関しショックを受けました。私はそれが意味することが分か
りません。私はこの反応の作用メカニズムに極めて困惑しました。」（乙第四六号
証五六〇頁２５行～五六一頁５行、訳文上から１３～１６行）と証言していたし、
③　【Ｐ１１】証人自身も、ウェルカム社の弁護士の主尋問に対し、「（ウェルカ
ムｔ―ＰＡの比活性の）数字は、彼が以前に行ったボーズメラノーマｔ―ＰＡやア
クティベースｔ―ＰＡ（原告の製品の米国における商品名）よりはかなり少なかっ
た。いや著しく少なかったのです。」「それ（ウェルカム社のｔ―ＰＡの比活性　
裁判所注記）は、アクティベースの比活性よりも低いものでした。かなり低い。」
（甲第二〇号証一一一八頁１７～１８行、乙第四五号証四頁上から１６行）、「私
どもは、皆さんがボード上にご覧になる低い比活性を生じさせるのは培養工程では
なく、培地のためでもなく、また私どもの精製工程でもないことを結論として得た
のです。従って、それは分子それ自体の固有の特性であるのに相違ありません。」
（甲第二〇号証一一〇六頁１３～１７行、乙第四五号証二頁２５～２８行）と証言
していたからである。
　また、一九八二年四月発行の「蛋白質　核酸、酵素」ｖｏｌ．２７　Ｎｏ．６七
三一頁に掲載された「タンパク質の個性」と題する報文（乙第八六号証）には、
「しかし立体構造に共通的な性格がないのかといえば、けっしてそうではない。よ
くいわれているように疎水的な残基は分子の内側にあって水分子と接触しないよう
に、親水的、とくに解離基をもつ残基は分子の表面にあって積極的に水分子と相互
作用できる合理的な構造をとっている。ところがこの性質とて通常の法則のように
厳密でない。タンパク質を理解しようとしていつもつまづくのはこういう点で、何
となく法則性があるようでいながらそうでないこともあるという曖昧さがある。生
物に特有の性質の反映かもしれない。たとえば疎水性基が表面に顔を出しているこ
ともあれば、解離性残基が他の残基と水素結合して解離できない状態にあるとか、
タンパク質によって違っている。タンパク質に個性的なものを感ずるのはこのよう
な面である。すなわちタンパク質の内部が疎水的であるという共通的性質とうらは
らに、これからはずれたものがちらちらと存在しているのである。」（七三九頁）
との記載がある。
　さらに、東北大学名誉教授、東京家政学院大学教授【Ｐ２８】も平成五年一月一
四日の証人尋問における反対尋問に対して次のように答えている。「問　今問題に
なっているバリンとメチオニンについてですが、これは極性のアミノ酸でしょう
か。非極性のアミノ酸でしょうか。答　非極性のアミノ酸です。問　そういたしま
すと、ここに書かれている一般論に従えば、タンパク質の内部を向くということに
なりますか。答　内部を向きたがる基だと思います。しかし、もちろん、例外がた
くさんあります。」（平成五年一月一四日付証人調書四丁表～裏）
　そうすると、原告指摘の甲第三二号証や甲第六四号証に述べられているところか
らすれば、一般論としては疎水性のアミノ酸残基はタンパク質分子の内側にあり、
親水性のアミノ酸残基はタンパク質の外側にあることは確かにそのとおりであるか
もしれないが、それは単に一つの傾向を示しているものにすぎず、例外も認められ
るのであるから、実験等の客観的な裏付けを伴わずに、右のような抽象的な一般論
だけから直ちに原告の主張するようにバリンｔ―ＰＡのバリン残基がメチオニン残
基に置き換っても、その立体構造に変化を生ぜず、メチオニン残基はバリン残基と
同様に疎水性の側鎖を有しているので、球状分子の内部に包み込まれて存在し、ｔ
―ＰＡの生物活性に有意の影響を与えないとの結論を導き得るものとは考えられ
ず、むしろ、ｔ―ＰＡ分子の立体構造の詳細及びこれとｔ―ＰＡの生物活性との相
関関係は米国第一、第二出願の当時は勿論、現在においてもなお完全には解明され
てはいないものと認めざるを得ない。したがって、原告主張②（ｔ―ＰＡの二四五
位のアミノ酸残基の位置）は採用できない。
（３）　原告主張③（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の極性）について
　甲第七二号証（株式会社東京化学同人発行の「日本生化学会編　続生化学実験講
座１　遺伝子研究法Ⅰ　核酸の化学と分析技術」収載の「２１　コンピューターに
よる遺伝子のホモロジー解析」と題する論文）には、「多数の相同なタンパク質配
列の解析から、“物理・化学的に性質がよく似たアミノ酸同士は進化の過程で置換
を起こしやすい”ということが明らかにされている。一九〇のアミノ酸の組に対し
て、置換頻度がすでに定量的に与えられている。アミノ酸の物理・化学的性質をそ
の体積と極性で代表させ、異なるアミノ酸間の性質の違いの程度を表す“距離”
（ｄ）をつくると、この距離と置換頻度との間には明らかな相関が認められる。し
たがって各アミノ酸の組に対して、置換頻度あるいは距離に基づいて、適当なスコ
アの値を付与することができる。」（三九〇頁）との記載があり、一九〇のアミノ
酸の組のスコア値を図２１・７（三九一頁）に示している。このスコア値は実際の
値を一〇倍して示されているが、この数値が高ければ高い程相同性が高く置換が起
こり易いことを表している。この図から、バリンを基準として、これと他の一九の
アミノ酸との組合わせのスコア値を拾ってみると、バリンとメチオニンの組合せに
は最高のスコア値たる八二二が与えられている。
　しかしながら、物理化学的性質のよく似たアミノ酸同士は進化の過程で置換を起
こしやすいとしても、当業者がそうした知見を有していたところで、そのことから
実験等の客観的な裏付けもなく直ちにそのようなアミノ酸同士の置換がタンパク質
の機能に影響を及ぼさないと予見し得るものとは考えられないから、原告主張③
（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の極性）は採用できない。
（４）　まとめ
　以上の事実を総合すると、米国第一、第二出願当時の技術水準の下において、本
件発明のｔ―ＰＡにおける二四五位のバリン残基をメチオニン残基に置換すること
は当業者であれば容易になし得たものとは認められない。
（六）　予見可能性に関する原告主張について
　原告は、米国第一、第二出願当時の技術水準の下において、当業者が、本件発明
のｔ―ＰＡの二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置換されても、本件発明の
ｔ―ＰＡと実質上同一のイ号物件が得られるであろうと予見することは可能であっ
た旨主張し、その根拠として次の公知文献の記載を挙げている。
①　一九七〇年九月五日発行の【Ｐ２０】著、【Ｐ１３】訳「ペプチドとタンパク
質」（甲第二四号証）には、「活性中心を構成しているアミノ酸はタンパク質の一
次構造の上では互いに近接しているとはいえないが、分子が折りたたまれると空間
的には同一場所に集中する。酵素分子のアミノ酸の大部分は活性中心の各部分を適
正な位置に保つという消極的な役割を果たしている。あとで述べるように、生物学
的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を付加したり、あ
る種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができる。明らかにこのよ
うな分子は必要以上に過剰なアミノ酸を含んでいるわけである。」（一二六頁）、
「タンパク質におけるすべてのアミノ酸が生物活性に本質的な役割を果たしている
ならば、生物学的“雑音”ともいえる遺伝的突然変異はその生物にとって致死的で
あり、したがって進化などはありえないことになる。しかしながら、タンパク質分
子に過剰なアミノ酸が多く含まれていれば、突然変異はこれらのアミノ酸に起こる
確率は大いにあるし、その場合にはその生体またはその種は生きながらえるのであ
る。過剰なアミノ酸のほか、タンパク質はまた縮重したアミノ酸をもっている。す
なわち、それらアミノ酸をよく似た他のアミノ酸と置き換えても生物活性は失われ
ないが、それらを取除くと失活するようなものである。これらのアミノ酸の役割は
分子の全体の形を保持し、したがって本質的な役割を果たすアミノ酸を空間的に適
正な相互位置に保つことにある。」（一二七頁）との記載がある。
②　一九七二年に発行された「ＡＴＬＡＳ　ｏｆ　ＰＲＯＴＥＩＮ　ＳＥＱＵＥＮ
ＣＥ　ａｎｄ　ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ　Ｖｏｌｕｍｅ　５」８９～９９頁に掲載され
た【Ｐ１４】らの「Ａ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　Ｃｈａｎ
ｇｅ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する報文（甲第七三号証、第八五号証）に
は、アミノ酸残基が置換しても基本的に機能が変化しない「中立変異の実例」が収
録されており、バリン残基（Ｖａｌ）からメチオニン残基（Ｍｅｔ）への変異は
「中立変異」の中でも最も頻度の高いものの一つに挙げられている。
③　一九八二年発行（原文）の【Ｐ１６】著「新生化学上巻」（甲第九九号証）に
は、「酵素の基質特異性の研究から、基質分子と、基質分子が結合して触媒反応を
受けるべき……触媒部位ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｉｔｅと呼ばれる酵素分子の表面
上の特異的領域との間に相補的な『鍵と鍵穴』の関係があるという概念が生まれる
に至った。」（二四四～二四五頁）との記載がある。
④　一九七〇年発行の【Ｐ１７】著「生化学」（甲第一〇〇号証）には、「酵素は
触媒作用を持つタンパク質である。すなわち、それは反応の途中において消費され
たり変質されたりすることはなく、反応速度を促進するものである。この触媒作用
はタンパク質の表面に一様に分布されているものでなく、活性中心と呼ばれる或る
特定の部位に極在している。」（八〇頁）との記載がある。
　そして、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士作成の平成三年一一月一一日付鑑定書
（甲第三二号証）で、同博士は、「置換されたメチオニン残基は上記の様にｔ―Ｐ
Ａの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群のひとつに位置していて、分子
表面には露出しておらず疎水性領域に埋没しているとされていますが、その様な位
置のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置換したとき、得られるｔ―
ＰＡの活性に影響はないであろうと、一九八二年当時予測することは可能だったで
しょうか。」との問に対し、「既に述べた様に、二四五番目のバリン残基は分子表
面に存在するのではなく、分子内部を構成する疎水性領域内に埋没した位置にあ
り、しかもｔ―ＰＡの構造を固定する役割を果たしているシスチン結合を構成して
いる二四三位のシステイン残基のすぐ隣りに位置しているので、このバリン残基
を、同じく疎水性アミノ酸であるメチオニン残基で置き換えても、ｔ―ＰＡの分子
の立体構造に変化を与えず、又、その生物活性は変化しないと予想することができ
ます。」（５～６頁）と答えている。
　また、東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の平成五年九月一〇日付意見書（甲
第八〇号証）には、「一九八二年当時既にＶａｌ、Ｍａｔ両アミノ酸の側鎖の疎水
性が定量的に測定されており、互いに似た値であることが知られていました。……
両者がタンパク質の立体構造形成の上で、近似の挙動をとることが予測できます…
…一九七二年に出版されたＤａｙｈｏｆの論文（「Ａｔｌａｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」）に多くの中立変異（基
本的に機能が変化しないアミノ酸残基の置換）が収録されており、中立変異の諸例
の中で、Ｖａｌ↓Ｍｅｔ変異は頻度の高いものの一つと数えられています。同様に
七〇年代末にＡｒｇｏｓ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１８　５６９８～５７０３
（１９７９））はタンパク質の中で同じ機能をもつが安定性には差のあるアミノ酸
置換についてまとめた論文を発表していますが、ここでもＶａｌ↓Ｍｅｔ変異は大
きな違いを与えないものに分類されています。……キニン系、血液凝固系にかかわ
る多くのセリンプロテアーゼは七〇年代に構造機能相関に関する研究が進展してお
り、セリンプロテアーゼのアミノ酸残基の役割を予測すること（例えば、活性中心
セリンの同定など）は一九八二年以前にすでに可能であったと言えます。」（三～
五頁）との記載がある。
　しかしながら、これらの公知文献ないし鑑定書及び意見書の各記載は一般的、抽
象的記載にとどまり、それらの教示により、米国第一、第二出願当時、当業者が、
本件発明のｔ―ＰＡの二四五位のバリン残基をメチオニン残基に置換しても、本件
発明のｔーＰＡと実質上同一のイ号物件が得られることを予見し得たものとは認め
られない。
　そして、右のような原告指摘の公知文献ないし鑑定書及び意見書の記載がある一
方で、タンパク質分子のアミノ酸残基の置換に関しては、被告指摘のとおり、米国
第一、第二出願当時、次のような公知文献が存在していたことが認められる。
①　一九七三年二月発行のＴＨＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　Ｉ
ＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＯＮ誌五二巻二号三四二頁～三四九頁（乙第一〇五号証）に
掲載された「Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　Ｏｌｙｍｐｉａ（β２０　Ｖａｌｉｎｅ↓Ｍ
ｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）：Ａｎ　Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃａｌｌｙ　Ｓｉｌ
ｅｎｔ　Ｖａｒｉａｎｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｈｉｇｈ　Ｏｘｙｇ
ｅｎ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｏｓｉｓ」と題する報文
には、「Ｈｂオリンピアの場合、構造と機能との間に類似の関係を推測することは
できない。なぜなら、正常なヘモグロビンの２０β残基（ヘリックス表示における
Ｂ２）に関係し得る特別な機能はなにもないからである。この構造変化は、サブユ
ニット間のアロステリックな相互作用には無関係な、ポリペプチド表面に存在する
残基にも及んでいる。しかし、２０β位におけるメチオニンの疎水性側鎖がサブユ
ニットの内部に突き出ている可能性があるかもしれない。あるいは比較的大きな硫
黄原子を有するこの側鎖のかさだかさがヘリックスＢのこの部分の全体的な形をゆ
がめ、サブユニットの相互作用において役割を有する他の部位に影響を与える可能
性もある。」との記載がある。
②　一九七四年発行のＴＨＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＩＮＶ
ＥＳＴＩＧＡＴＩＯＮ誌五三巻三二九頁～三三三頁（乙第一〇九号証）に掲載され
た「Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ（β１０９（Ｇ１１）ｖａｌ↓Ｍ
ｅｔ）」と題する報文には、「特定の残基の揺れ。バリン１０９βから置換したメ
チオニンは、直接三個の残基に影響を与える。即ち、Ｔｙｒ３５（ＣＩ）βと、そ
の上Ｈｉｓ１２２（Ｈ５）αと、β―Ｇヘリックスの次のターンにあるＣｙｓ１１
２（Ｇ１４）βである。Ｃｙｓ１１２βは側面からメチオニン側鎖の方向に動くが
（図３）、一方、メチオニン側鎖はバリン側鎖の場合よりさらに上のほうに突き出
しているので、Ｔｙｒ３５βとＨｉｓ１２２αはメチオニン側鎖から離れる方向に
動く。後者の動き（図４および図６）は特に重要である。なぜなら、その動きによ
って、Ｔｙｒ３５β１…Ａｓｐ１２６（Ｈ９）α１の間の水素結合が弱められ、Ａ
ｓｐ１２６α１…Ｈｉｓ１２２α１の間に新たな分子内α鎖の結合が形成されるか
らである。おそらく再配列は、通常はＴｙｒ３５βと相互作用をしているＡｓｐ１
２６のカルボキシ酸がＨｉｓ１２２αのほうへ揺れ動き、新たな水素結合をつくる
ことにより起こる。（三三二頁第六図の説明）１０９β位にメチオニンが導入され
ることによって影響を受ける水素結合（Ｔｙｒ３５β…Ａｓｐ１２６α１、Ｈｉｓ
１２２α１…Ａｓｐ１２６α１）と、塩橋（Ａｒｇ１４１α２…Ａｓｐ１２６α
１）との概略図（ｙ軸に対して垂直な側面から見たもの）。弱い水素結合が変異体
のＡｓｐ１２６αとＴｙｒ３５βの間に存在するかもしれないが、それは描かれて
いない。黒い線は天然構造を示し、白い線はヘモグロビン・サンディエゴの構造を
示す。」との記載がある。
③　一九七八年一一月一日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌二三巻一二号一一九〇
頁に掲載された「蛋白質の安定性とアミノ酸置換」と題する報文（乙第九六号証の
１～３）には、「蛋白質の立体構造は変性してポリペプチド鎖が自由に動きまわろ
うとする力に水素結合とか疎水結合を形成してポリペプチド鎖が折りたたまって構
造を形成しようとする力が少し打ち勝っていることで保たれている。蛋白質の構造
は破壊しようとする力と形成しようとする力の差し引き勘定ぎりぎりの安定性（ｍ
ａｒｇｉｎａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）で支えられているのである。蛋白質の変性
の自由エネルギー変化はほぼ１０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。水素結合のエネルギー
がモルあたり数キロカロリーなので、蛋白質の立体構造はたとえば余分の二～三本
の水素結合のエネルギーで保たれていることになる。蛋白質の安定性をこの観点か
らみると蛋白質のただ一個のアミノ酸置換でその分子の安定性が影響されることは
当然のことともいえる。」（一一九七頁右欄）との記載がある。
④　一九八〇年一一月二五日第一版第一刷発行の「タンパク質　構造・機能・進
化」（乙第八七号証の１～３）には、「タンパク質におけるアミノ酸変異の受容基
準」と題して、「ある残基の役割を正しく評価するためにはそのタンパク質の全般
にわたる詳細な知見を必要とする……あるアミノ酸変異が受け入れられるか否か
は、そのアミノ酸の生物学的役割に決定的に依存する。しかし、この役割というの
は、酵素の触媒作用といった既知の機能に関係するばかりでなく、そのタンパク質
が生合成されてから分解されてしまうまでの寿命の間に、生体の他の部分とどのよ
うな相互作用をもつか、という点にもかかわり合うため、それを正しく評価するこ
とは困難である。また現在、そのような詳細なタンパク質の“伝記”は手にするこ
とができない。しかしながら、いくつかの一般的な事がらについて述べることはで
きる。タンパク質表面にある残基は内部の残基に比べてより頻繁に変異する……あ
るタンパク質におけるアミノ酸残基の変異率はポリペプチド鎖上の座位によって異
なり、立体構造上の位置に決定的に依存する。一般的に表面にある残基は内部の残
基より速やかに変化する。タンパク質の安定性にとって、外側の残基は内側の残基
ほど重要でないので、この規則性はタンパク質を維持する上での重要性の違いを反
映している、とみることができる。タンパク質の反応に直接関与するような表面残
基は例外であり、例えば、酵素の触媒部位にある残基、基質や補酵素、補欠分子
族、アロステリック作用因子などの結合部位の残基、あるいは他の高分子に対する
結合部位の残基などである。……タンパク質内部で起こるアミノ酸変異の影響は、
しばしば他の変異によって償われる　球状タンパク質は有機化合物の結晶と同程度
に稠密に充填されている……ので、内部残基の変異はその近傍にある他の残基の配
置に影響を及ぼし、通常、タンパク質の安定性を下げる。結果として内部の変異は
まれにしか起こらない。また、内部変異は別の変異を併発することが多く、そのよ
うな相補的変異の例はリポヌクレアーゼで発見されている。」（一八六～一八七
頁）と記載している。
⑤　一九八〇年一二月一日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌二五巻一三号に掲載さ
れた「ヘモグロビンの分子進化」と題する報文（乙第八九号証の１～３）には、機
能に関わる部位のアミノ酸残基の置換であれば、いわゆる保守的な置換であっても
ヘモグロビンの機能に明らかな異常がみられる旨の記載がある。
⑥　一九八〇年発行のアニュアル　レビュー　オブ　バイオケミストリー誌四九巻
に掲載された「ＢＬＯＯＤ　ＣＯＧＵＬＡＴＩＯＮ」と題する報文（乙第九〇号
証）では、一九八〇年当時アミノ酸配列が知られていたタンパク質（プロトロンビ
ンとプラスミノーゲン）のクリングル領域のアミノ酸配列を比較対比した記載があ
る。
⑦　一九八二年四月五日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌臨時増刊「タンパク質と
は何か」に掲載された「タンパク質の個性」と題する報文（乙第八六号証の１～
３）には、「アミノ酸組成という単純な量がタンパク質の個性と相関があることは
アミノ酸自身に何かこれまで気づかれていない性質があってそれがタンパク質を決
めているのかもしれない。疎水性残基、解離性残基と十把ひとからげに議論してよ
い場合と、個々のアミノ酸の性質を考慮しなければならないときといろいろあろう
が、一次構造で与えられるアミノ酸はそれぞれの位置での意味がありそうである。
アミノ酸組成から一次構造へ研究が進んだように、道を再びたどればタンパク質を
理解する新しい道が開けるかもしれない。」（七四三頁左欄～右欄）との記載があ
る。
⑧　一九八二年四月五日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌臨時増刊「タンパク質と
は何か」に掲載された「タンパク質の安定性」と題する報文（乙第一〇三号証の１
～３）には、「Ｚｕｂｅｒ、Ｒｏｓｓｍａｎらは、脱水素酵素類やフェレドキシン
について一次配列上の違いを調べ、置換にある傾向がみられることを報告した。結
果は図２にまとめたが、Ｇｌｙ↓Ａｌａ、Ｓｅｒ↓Ａｌａ、Ｓｅｒ↓Ｔｈｒ、Ｌｙ
ｓ↓Ａｒｇ、Ａｓｐ↓Ｇｌｕが上から五位のものである。これらは表３の結果とも
比較的よい一致を示している点で興味深いが、はたして他のタンパク質一般に適用
できるものかどうかは問題である。」（八四四頁左欄）との記載がある。
⑨　一九八二年一〇月発行のＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ＯＦ　ＴＨＥ　Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ誌七九巻二〇号六一三二頁～六
一三六頁（乙第一〇八号証）に掲載された「Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ｔｏｃｈｉ
ｇｉ：Ｉｎａｃｔｉｖｅ　ｐｌａｓｍｉｎ　ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｒｅ
ｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｌａｎｉｎｅ－６００　ｂｙ　ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｅ　ｓｉｔｅ」と題する報文には、「この研究はプラ
スミノーゲン・トチギが分子として機能を損なっていることを説明するために、そ
の構造の異常性を明確にすることを目的として行われた。その結果、プロテアーゼ
活性を失っていることは、異常プラスミノーゲン分子において六〇〇位のアラニン
がスレオニンに置き変わっていることに依存していることが示された。」との記載
がある。
　そうすると、米国第一、第二出願当時の技術水準の下においては勿論、現在にお
いてもなお、当業者が、その技術常識と周知慣用手段を駆使して、本件発明の開示
する技術的事項の教示に従って判断したとしても、本件発明のｔ－ＰＡの二四五位
のバリン残基がメチオニン残基に置換されても、本件発明のｔ－ＰＡと実質上同一
若しくは均等のイ号物件が得られるであろうと予見することが直ちに可能であった
とは俄かに断定することができない。したがって、右予見が可能であったとする原
告主張は理由がない。
第五　結語
　以上によれば、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は、いずれも本件発
明の技術的範囲に属さない。
　よって、原告の本訴請求はすべて理由がないから、主文のとおり判決する。
　なお、民訴法一五八条二項、三六六条二項に基づき、原告のために、本判決の控
訴期間の付加期間を三〇日と定めることとする。
（裁判官　庵前重和　小澤一郎　阿多麻子）
別紙目録五、六及び特許公報（省略）
　目録　一
　ボーズメラノーマ細胞から取り出したｍＲＮＡより、ｃＤＮＡライブラリーを作
成して、天然ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子のアミノ酸配列解析より得られ
た第一二番目から第一七番目のアミノ酸配列に対応する一七ヌクレオチドをプロー
ブとしてスクリーニングを行ない、その結果得られたｃＤＮＡ断片をプローブとし
てさらにスクリーニングを行うことを繰り返して得られた、目録五記載のアミノ酸
配列を有する組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているｃＤＮＡおよび翻
訳されないマウスのＤＨＦＲｃＤＮＡを含み、二個のＳＶ４０由来の転写促進因子
とアデノウィルス由来のプロモーターを有する発現ベクターと、マウスのＤＨＦＲ
をコードしているｃＤＮＡを含み、アデノウィルス由来のプロモーターを有する発
現ベクターとによりチャイニーズ・ハムスター卵巣ＤＵＫＸ－Ｂ１１細胞を同時形
質転換して得られる組換えチャイニーズ・ハムスター卵巣ＡＪ１９細胞
　目録　二
　目録一記載の細胞を培養して得られた、目録五記載のアミノ酸配列を有し、以下
の特性を有する組換組織プラスミノーゲン活性化因子
（１）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する
（２）　フィブリン結合能を有する
（３）　ヒト子宮細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子に対する抗体に
免疫反応を示す
（４）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域として、本件発明のアミノ
酸配列のかわりに目録五記載のアミノ酸配列を有する
（５）　主として２本鎖タンパクとして存在する
　目録　三
　目録一記載の細胞を培地で培養して、目録二記載の組換組織プラスミノーゲン活
性化因子を得て、次いでこれを単離精製する、組換組織プラスミノーゲン活性化因
子の製造方法
　目録　四
　目録二記載の組換組織プラスミノーゲン活性化因子の塩酸塩を含有する紛末状注
射用製剤

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